他汀类药物对糖尿病影响的研究进展(1)
[摘要] 他汀类药物能够降低心血管事件发生率以及死亡率，成为目前世界上最常用的药物之一，特别是他汀类药物对于2型糖尿病患者获益情况也是被大家认可的。2012年美国食品药品监督管理局发布信息称重新修改他汀类药物的说明，提到他汀类药物的使用会致空腹血糖和糖化血红蛋白会存在小幅度增加的风险，引得了许多公共关注。据估计服用他汀获益的人群中每40人就存在1人出现该风险，其发病机制尚未清楚，可能是通过影响胰岛素抵抗及细胞糖代谢。但我们明确的是服用他汀获益超过他汀可能带来的糖尿病风险。
[关键词] 他汀类药物；糖尿病；心血管；不良反应
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2016)26-0162-03
他汀类药物是3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA 还原酶)的竞争性抑制剂，其通过使HMG-CoA还原酶活性降低而减少胆固醇合成，通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体的mRNA表达，增加LDL-C受体数量，从而增加血浆 LDL-C清除，使血浆LDL-C浓度下降，同时还能抑制甘油三酯(TG)生成，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度，干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程等调脂外作用，从而促使粥样斑块稳定及体积减小[1，2]。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病(T2D)的主要病理异常[3，4]。糖尿病血脂异常包括空腹及餐后甘油三酯水平增加、L-LDL增加及HDL减少[5]。上述变化加速了2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的进展。糖尿病被视为心血管风险因素等价物。Sattar等[6]分析了13项他汀实验，共计91140参与者，其中4278名参与者在平均四年期间确诊为糖尿病。各项实验均表明他汀会增加9%的糖尿病事件发生的风险。该荟萃分析表明使用他汀类药物的高龄患者发生糖尿病事件风险最高，但无论基线体指数还是L-LDL浓度的改变都不会消除残余风险。
1 他汀类药物与糖尿病相关研究进展
1.1 糖尿病患者全因死亡率
关于T2D存在的大血管风险，相关研究已趋成熟。在一项大型T2D实验中提到糖尿病病史年数较短的患者应当做到早期、个体化及强化治疗，以此来避免后期出现的并发症[7]。Steno-2研究发现，经过13年的随访，早期、多因素及强化治疗能够降低56%全因死亡发生的风险和降低57%心血管疾病(CVD)死亡率。一项长达10年随访的英国糖尿病前瞻性研究中，强化治疗能使心肌梗死发生风险显著减少15%，其他原因致死风险也会降低13%[8]。治疗旨在纠正病理生理缺陷，包括β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，同样需要尽可能纠正潜在CVD危险因素[9]。
1.2 他汀药物与一级预防
ACCORD研究10251例糖尿病患者，其平均体重指数为32.2 kg/m2，分为强化组(目标糖化血红蛋白(HbA1c)<6%)和标准组(目标HbA1c7.0%～7.9%)。这些患者在研究初期已有10余年糖尿病病史，同样存在动脉粥样硬化病变(35%患者发生过心血管事件)或存在≥2个心血管疾病危险因素，被随机分组为强化治疗组或标准组，予以降糖治疗，但目标HbA1c不同。患者再次随机分为两组：强化降压治疗(SBP<120 mmHg)或标准降压治疗(SBP<140 mmHg)，使用非诺贝特或安慰剂的同时予以辛伐他汀控制LDL-C水平。两组的平均基线血压为136.2/74.8 mmHg和136.5/75.0 mmHg，各组平均L-LDL为104.9 mg/dL。平均随访时间为3.5年。初期结果包括非致命性心梗、卒中或死于CVD。自此期间将352名接受强化治疗的患者与371名接受标准治疗的患者进行对比实验(风险比=0.9；95% CI，0.78～1.04；P=0.16)。然而，强化治疗组的全因死亡率明显高于标准治疗组。强化治疗组与标准治疗组死亡人数分别为257例和203例(HR=1.22；95%CI，1.01～1.46；P=0.04)。尽管ACCORD研究中对于强化治疗组的患者全因死亡增加的原因尚不清楚，但这一定程度上反映了T2D高危患者长期强化降糖治疗存在着未知的风险。治疗过程中，因临床辅助治疗需要进行强化降糖治疗的患者发生低血糖的风险会增加(10.5% vs 3.5%；P<0.001)以及体重增加至少10 kg(27.8% vs 14.1%；P<0.001)。这两种结果可能与接受强化降糖治疗患者死亡率增加有关。分析ACCORD研究的其他结果可能对特定的人群(如DM病史较长或/和CVD负担增加的患者)接受强化治疗存在的风险有更深一步的认识[10，11]。
阿伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病终点研究(ASPEN，atorvastatin study prevention endpoints in NIDDM)将2410名糖尿病患者随机分成两组，评价10 mg阿伐他汀预防冠心病及非冠心病终点的作用(安慰剂对照)，其基线LDL水平为140 mg/dL。结果显示两组对于非致命心血管死亡、中风和心肌梗死、心力衰竭、血管重建术等无明显统计学差异[12]。
他汀类药物在糖尿病患者心血管事件一级预防方面仍存在争议，特别是是否能降低LDL水平。一篇列入7项关于糖尿病患者使用他汀药物实验的荟萃分析，其共涉及12711名未确定冠心病的糖尿病患者(随机分配6340名为他汀治疗组和6371名为对照治疗组)。分析结果发现他汀类药物能降低21%MACCE的发生率，这有益于糖尿病患者的一级预防。此外，他汀类药物治疗也能减少糖尿病患者中风(29%)和冠状动脉血管重建(26%)的风险，尽管全因死亡率并无明显统计学差异[13]。
2 他汀类药物影响血糖可能机制
他汀药物加速糖尿病进展的分子机制尚不清楚。长期以来动脉硬化血脂异常被看作糖尿病疾病的“旁观者”。有数据表明血脂与胰岛素关系较为复杂。T2D血脂异常与β细胞存活和胰岛素分泌导致的胰岛素抵抗有关[14-17]。, http://www.100md.com(孙静 陈铁龙)
[关键词] 他汀类药物；糖尿病；心血管；不良反应
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2016)26-0162-03
他汀类药物是3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA 还原酶)的竞争性抑制剂，其通过使HMG-CoA还原酶活性降低而减少胆固醇合成，通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体的mRNA表达，增加LDL-C受体数量，从而增加血浆 LDL-C清除，使血浆LDL-C浓度下降，同时还能抑制甘油三酯(TG)生成，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度，干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程等调脂外作用，从而促使粥样斑块稳定及体积减小[1，2]。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病(T2D)的主要病理异常[3，4]。糖尿病血脂异常包括空腹及餐后甘油三酯水平增加、L-LDL增加及HDL减少[5]。上述变化加速了2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的进展。糖尿病被视为心血管风险因素等价物。Sattar等[6]分析了13项他汀实验，共计91140参与者，其中4278名参与者在平均四年期间确诊为糖尿病。各项实验均表明他汀会增加9%的糖尿病事件发生的风险。该荟萃分析表明使用他汀类药物的高龄患者发生糖尿病事件风险最高，但无论基线体指数还是L-LDL浓度的改变都不会消除残余风险。
1 他汀类药物与糖尿病相关研究进展
1.1 糖尿病患者全因死亡率
关于T2D存在的大血管风险，相关研究已趋成熟。在一项大型T2D实验中提到糖尿病病史年数较短的患者应当做到早期、个体化及强化治疗，以此来避免后期出现的并发症[7]。Steno-2研究发现，经过13年的随访，早期、多因素及强化治疗能够降低56%全因死亡发生的风险和降低57%心血管疾病(CVD)死亡率。一项长达10年随访的英国糖尿病前瞻性研究中，强化治疗能使心肌梗死发生风险显著减少15%，其他原因致死风险也会降低13%[8]。治疗旨在纠正病理生理缺陷，包括β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，同样需要尽可能纠正潜在CVD危险因素[9]。
1.2 他汀药物与一级预防
ACCORD研究10251例糖尿病患者，其平均体重指数为32.2 kg/m2，分为强化组(目标糖化血红蛋白(HbA1c)<6%)和标准组(目标HbA1c7.0%～7.9%)。这些患者在研究初期已有10余年糖尿病病史，同样存在动脉粥样硬化病变(35%患者发生过心血管事件)或存在≥2个心血管疾病危险因素，被随机分组为强化治疗组或标准组，予以降糖治疗，但目标HbA1c不同。患者再次随机分为两组：强化降压治疗(SBP<120 mmHg)或标准降压治疗(SBP<140 mmHg)，使用非诺贝特或安慰剂的同时予以辛伐他汀控制LDL-C水平。两组的平均基线血压为136.2/74.8 mmHg和136.5/75.0 mmHg，各组平均L-LDL为104.9 mg/dL。平均随访时间为3.5年。初期结果包括非致命性心梗、卒中或死于CVD。自此期间将352名接受强化治疗的患者与371名接受标准治疗的患者进行对比实验(风险比=0.9；95% CI，0.78～1.04；P=0.16)。然而，强化治疗组的全因死亡率明显高于标准治疗组。强化治疗组与标准治疗组死亡人数分别为257例和203例(HR=1.22；95%CI，1.01～1.46；P=0.04)。尽管ACCORD研究中对于强化治疗组的患者全因死亡增加的原因尚不清楚，但这一定程度上反映了T2D高危患者长期强化降糖治疗存在着未知的风险。治疗过程中，因临床辅助治疗需要进行强化降糖治疗的患者发生低血糖的风险会增加(10.5% vs 3.5%；P<0.001)以及体重增加至少10 kg(27.8% vs 14.1%；P<0.001)。这两种结果可能与接受强化降糖治疗患者死亡率增加有关。分析ACCORD研究的其他结果可能对特定的人群(如DM病史较长或/和CVD负担增加的患者)接受强化治疗存在的风险有更深一步的认识[10，11]。
阿伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病终点研究(ASPEN，atorvastatin study prevention endpoints in NIDDM)将2410名糖尿病患者随机分成两组，评价10 mg阿伐他汀预防冠心病及非冠心病终点的作用(安慰剂对照)，其基线LDL水平为140 mg/dL。结果显示两组对于非致命心血管死亡、中风和心肌梗死、心力衰竭、血管重建术等无明显统计学差异[12]。
他汀类药物在糖尿病患者心血管事件一级预防方面仍存在争议，特别是是否能降低LDL水平。一篇列入7项关于糖尿病患者使用他汀药物实验的荟萃分析，其共涉及12711名未确定冠心病的糖尿病患者(随机分配6340名为他汀治疗组和6371名为对照治疗组)。分析结果发现他汀类药物能降低21%MACCE的发生率，这有益于糖尿病患者的一级预防。此外，他汀类药物治疗也能减少糖尿病患者中风(29%)和冠状动脉血管重建(26%)的风险，尽管全因死亡率并无明显统计学差异[13]。
2 他汀类药物影响血糖可能机制
他汀药物加速糖尿病进展的分子机制尚不清楚。长期以来动脉硬化血脂异常被看作糖尿病疾病的“旁观者”。有数据表明血脂与胰岛素关系较为复杂。T2D血脂异常与β细胞存活和胰岛素分泌导致的胰岛素抵抗有关[14-17]。, http://www.100md.com(孙静 陈铁龙)