具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考(2)
2.1.5 川芎 川芎辛散温通，功能活血祛瘀，临床应用甚广。川芎嗪为川芎主要有效成分之一。马军[15]研究发现，川芎嗪可明显抑制裸鼠肿瘤新生血管的形成，川芎嗪能下调乳腺癌VEGF-A和VEGF-C的蛋白及mRNA的表达，可能是其抑制腺癌生长和血管生成的主要机制。李雷宇等[16]实验表明，与生理盐水组相比，川芎嗪中、高剂量组大肠癌sw620移植瘤的体积和质量明显减小，其瘤体内CD34、VEGF、HIF-1α的表达明显降低，提示川芎嗪能抑制大肠癌sw620裸鼠移植瘤的生长，其作用机制可能与改善肿瘤组织的乏氧状况、抑制肿瘤血管生成有关。Zou等[17]检测川芎嗪对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的细胞毒作用，结果表明川芎嗪对HUVECs有明显的生长抑制作用。
2.2 清热类
2.2.1 白花蛇舌草 白花蛇舌草具有清热解毒、活血化瘀、利尿消肿和抗癌肿等功效，是自古以来治疗癌肿常用的单味中药，临床主要用于治疗肿瘤和炎性疾病[18]。刘岩等[19]的实验表明，白花蛇舌草提取物可以下调MMP-2及MMP-9的表达，抑制新生血管生成，起到抗肿瘤侵袭转移作用。同时白花蛇舌草还能下调血管内皮细胞和结肠癌细胞VEGF的表达，对肿瘤血管的生成有明显的抑制作用[20]。肖云等[21]对白花蛇舌草的提取物进行了抗小鼠结直肠癌血管生成的研究，发现白花蛇舌草中的槲皮素可明显下调肿瘤组织中VEGF的表达，熊果酸能抑制MMPs-2的表达，故白花蛇舌草抗结肠癌机制之一可能是通过下调肿瘤组织VEGF等促血管生成因子的表达，抑制MMP-2表达，降低其活性，阻止血管基底膜和细胞基质的降解等途径抑制肿瘤血管的生成而实现的。
2.2.2 半枝莲 半枝莲具有清热解毒、散瘀活血之功效。半技莲黄酮化合物在体外具有抑制肿瘤细胞Survivin蛋白表达、促进PTEN蛋白表达的作用，其作用机制可能是通过下调Survivin，上调PTEN，抑制Survivin对VEGF的正调控，增强PTEN对VEGF的负调控，借以达到下调VEGF的表达，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现抑制肿瘤细胞迁移和阻断肿瘤血管生成[22]。半枝莲黄酮类化合物c在体外具有抑制VEGF及MMP-2表达的作用，并抑制内皮细胞和肿瘤细胞对基底膜的黏附能力，其机制可能通过抑制肿瘤细胞黏附分子和其他促血管生成相关因子的表达，诱导肿瘤细胞及内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞及肿瘤细胞的增殖从而阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤的远处转移及侵袭[23]。
2.2.3 蒲公英 蒲公英具有清热解毒、利湿散结之功效。研究显示蒲公英提取物大剂量组[200 mg/(kg·d)灌胃]干预的裸鼠胶质瘤生长后期逐渐趋缓，可能与蒲公英提取物对VEGF/VEGFR的抑制有关，从而减缓了在体裸小鼠胶质瘤肿瘤的生长，免疫组织化学结果同样显示VEGF/VEGFR 在蒲公英提取物大剂量组中表达明显下降，与对照组[生理盐水组50 mg/(kg·d)]及小剂量组[50 mg/(kg·d)]比较，差异有统计学意义，提示VEGF/VEGFR的表达可能受到了抑制从而阻碍了肿瘤新生血管的生长，削弱了肿瘤的血液供应[24]。
2.2.4 垂盆草 垂盆草具有清热解毒、消肿利尿、排脓生肌之功效。通过检测经不同浓度垂盆草醇提物处理后HepG2细胞中VEGF基因及蛋白表达量的变化，发现随着药物浓度的增加，HepG2细胞VEGF的阳性表达率显著下降，说明其能有效抑制HepG2细胞分泌VEGF，为垂盆草在体外的抗血管生成作用提供一定的实验依据[25]。
2.2.5 穿心莲 穿心莲具有清热解毒、凉血消肿、燥湿等功效。相关机制研究表明，穿心莲内酯(AD)衍生物AD-2和AD-3能够显著下调S180小鼠血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、前列腺素E2(PGE2)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表达，抑制肿瘤组织中NF-κB的核位移，从而抑制促肿瘤发生发展的NF-κB通路，同时AD-2、AD-3通过上调肿瘤微环境中基质金属蛋白酶-1抑制剂(TIMP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，发挥其抗血管新生、抑制肿瘤的生长及扩散等抗肿瘤作用，而且无明显毒副作用[26]。
2.2.6 山慈菇 山慈菇为中医常用抗癌中药，《中国药典》2005年版收录了兰科植物中的杜鹃兰、独蒜兰及云南独蒜兰作为山慈菇的3种基原植物。Shim等[27]利用活性跟踪法发现从杜鹃兰假鳞茎的乙醇提取物中分离出5，7-dihydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-6-methoxychromatt-4-one，无论在体外还是在体内试验中都表现出很强的抗血管生成活性。在体外试验中，它对bFGF诱导的HUVECs增殖表现出较强的抑制作用，其活性大小与剂量呈依赖关系。在提取物浓度为0.5 μmol/L时仍有抑制作用，而在没有bFGF存在的情况下，则不抑制HUVECs的增殖。同时该成分可以抑制bFGF诱导的HUVECs毛细血管的生成，抑制程度呈剂量依赖关系，且在任何浓度下都未表现出细胞毒性。在体内试验中，用该成分处理成长的CAM，根据浓度不同，则表现出不同程度的抑制毛细血管生成的作用。
2.2.7 其他 白头翁具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫之功效。朱丽晶等[28]发现白头翁醇提物在小鼠体内具有明显的肿瘤抑制作用，而在较低剂量(每只小鼠10 g/kg)时即可显著抑制MVD的生成。苦参具有清热燥湿、杀虫利尿之功效。苦参黄酮(kusheearpin D，KD)是一种从苦参中提取的新型黄酮类化合物。KD的抗血管生成作用可能与细胞周期阻滞于G2/M期以及抑制胞内H2O2的产生有关[29]。
2.3 攻毒类
2.3.1 蜈蚣 蜈蚣具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛等功效。现代药理研究表明蜈蚣还具有抗真菌和抗肿瘤作用。有研究显示，蜈蚣提取液能抑制裸鼠肝癌Bel-7404移植瘤[30]和裸鼠MCF-7人异位乳腺癌模型种植瘤[31]的生长，其机制与抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡有关。 (程磊 邓玉华)
2.2 清热类
2.2.1 白花蛇舌草 白花蛇舌草具有清热解毒、活血化瘀、利尿消肿和抗癌肿等功效，是自古以来治疗癌肿常用的单味中药，临床主要用于治疗肿瘤和炎性疾病[18]。刘岩等[19]的实验表明，白花蛇舌草提取物可以下调MMP-2及MMP-9的表达，抑制新生血管生成，起到抗肿瘤侵袭转移作用。同时白花蛇舌草还能下调血管内皮细胞和结肠癌细胞VEGF的表达，对肿瘤血管的生成有明显的抑制作用[20]。肖云等[21]对白花蛇舌草的提取物进行了抗小鼠结直肠癌血管生成的研究，发现白花蛇舌草中的槲皮素可明显下调肿瘤组织中VEGF的表达，熊果酸能抑制MMPs-2的表达，故白花蛇舌草抗结肠癌机制之一可能是通过下调肿瘤组织VEGF等促血管生成因子的表达，抑制MMP-2表达，降低其活性，阻止血管基底膜和细胞基质的降解等途径抑制肿瘤血管的生成而实现的。
2.2.2 半枝莲 半枝莲具有清热解毒、散瘀活血之功效。半技莲黄酮化合物在体外具有抑制肿瘤细胞Survivin蛋白表达、促进PTEN蛋白表达的作用，其作用机制可能是通过下调Survivin，上调PTEN，抑制Survivin对VEGF的正调控，增强PTEN对VEGF的负调控，借以达到下调VEGF的表达，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现抑制肿瘤细胞迁移和阻断肿瘤血管生成[22]。半枝莲黄酮类化合物c在体外具有抑制VEGF及MMP-2表达的作用，并抑制内皮细胞和肿瘤细胞对基底膜的黏附能力，其机制可能通过抑制肿瘤细胞黏附分子和其他促血管生成相关因子的表达，诱导肿瘤细胞及内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞及肿瘤细胞的增殖从而阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤的远处转移及侵袭[23]。
2.2.3 蒲公英 蒲公英具有清热解毒、利湿散结之功效。研究显示蒲公英提取物大剂量组[200 mg/(kg·d)灌胃]干预的裸鼠胶质瘤生长后期逐渐趋缓，可能与蒲公英提取物对VEGF/VEGFR的抑制有关，从而减缓了在体裸小鼠胶质瘤肿瘤的生长，免疫组织化学结果同样显示VEGF/VEGFR 在蒲公英提取物大剂量组中表达明显下降，与对照组[生理盐水组50 mg/(kg·d)]及小剂量组[50 mg/(kg·d)]比较，差异有统计学意义，提示VEGF/VEGFR的表达可能受到了抑制从而阻碍了肿瘤新生血管的生长，削弱了肿瘤的血液供应[24]。
2.2.4 垂盆草 垂盆草具有清热解毒、消肿利尿、排脓生肌之功效。通过检测经不同浓度垂盆草醇提物处理后HepG2细胞中VEGF基因及蛋白表达量的变化，发现随着药物浓度的增加，HepG2细胞VEGF的阳性表达率显著下降，说明其能有效抑制HepG2细胞分泌VEGF，为垂盆草在体外的抗血管生成作用提供一定的实验依据[25]。
2.2.5 穿心莲 穿心莲具有清热解毒、凉血消肿、燥湿等功效。相关机制研究表明，穿心莲内酯(AD)衍生物AD-2和AD-3能够显著下调S180小鼠血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、前列腺素E2(PGE2)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表达，抑制肿瘤组织中NF-κB的核位移，从而抑制促肿瘤发生发展的NF-κB通路，同时AD-2、AD-3通过上调肿瘤微环境中基质金属蛋白酶-1抑制剂(TIMP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，发挥其抗血管新生、抑制肿瘤的生长及扩散等抗肿瘤作用，而且无明显毒副作用[26]。
2.2.6 山慈菇 山慈菇为中医常用抗癌中药，《中国药典》2005年版收录了兰科植物中的杜鹃兰、独蒜兰及云南独蒜兰作为山慈菇的3种基原植物。Shim等[27]利用活性跟踪法发现从杜鹃兰假鳞茎的乙醇提取物中分离出5，7-dihydroxy-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-6-methoxychromatt-4-one，无论在体外还是在体内试验中都表现出很强的抗血管生成活性。在体外试验中，它对bFGF诱导的HUVECs增殖表现出较强的抑制作用，其活性大小与剂量呈依赖关系。在提取物浓度为0.5 μmol/L时仍有抑制作用，而在没有bFGF存在的情况下，则不抑制HUVECs的增殖。同时该成分可以抑制bFGF诱导的HUVECs毛细血管的生成，抑制程度呈剂量依赖关系，且在任何浓度下都未表现出细胞毒性。在体内试验中，用该成分处理成长的CAM，根据浓度不同，则表现出不同程度的抑制毛细血管生成的作用。
2.2.7 其他 白头翁具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫之功效。朱丽晶等[28]发现白头翁醇提物在小鼠体内具有明显的肿瘤抑制作用，而在较低剂量(每只小鼠10 g/kg)时即可显著抑制MVD的生成。苦参具有清热燥湿、杀虫利尿之功效。苦参黄酮(kusheearpin D，KD)是一种从苦参中提取的新型黄酮类化合物。KD的抗血管生成作用可能与细胞周期阻滞于G2/M期以及抑制胞内H2O2的产生有关[29]。
2.3 攻毒类
2.3.1 蜈蚣 蜈蚣具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛等功效。现代药理研究表明蜈蚣还具有抗真菌和抗肿瘤作用。有研究显示，蜈蚣提取液能抑制裸鼠肝癌Bel-7404移植瘤[30]和裸鼠MCF-7人异位乳腺癌模型种植瘤[31]的生长，其机制与抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡有关。 (程磊 邓玉华)