不同大剂量甲氨蝶呤对儿童急性淋巴细胞白血病微小残留病变的影响(1)
[摘要]目的 探讨不同大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)微小残留病变(MRD)的影响。方法 选取我院2014年1月～2016年5月接受HD-MTX治疗的110例巩固期ALL住院患儿作为研究对象，共进行HD-MTX治疗459例次，根据不同HD-MTX将入选患儿分为A组(283例次)和B组(176例次)。比较两组给药后44 h MTX的血药浓度以及化疗前后的MRD值。结果 A组的HD-MTX 44 h MTX血药浓度为(0.23±0.25)μmol/L，显著低于B组的(0.30±0.36)μmol/L，差异有统计学意义(P=0.016)。化疗前后的MRD值比较，差异有统计学意义(P=0.009)。结论 随着HD-MTX剂量的增加，其44 h MTX血药浓度的平均值也在增大；不同大剂量甲氨蝶呤对ALL患儿微小残留病变有影响。
[关键词]大剂量甲氨蝶呤；儿童急性淋巴细胞白血病；血药浓度； 超高效液相色谱；微小残留病变
[中图分类号] R557+.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)08(c)-0124-03
儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性血液病，不同危险度分组治疗策略是儿童白血病治疗成功的关键。目前，5年无事件生存率(event free survival，EFS)已达80%以上[1]。大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)联合亚叶酸钙(calcium folinat，CF)解救是目前预防儿童ALL髓外白血病和全身巩固治疗的主要手段。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，从而阻止胸苷酸和嘌呤的合成，被广泛用于癌症(特别是对于ALL、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤)和类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的治疗，已经使患者的长期生存率得到显著改善。然而，到目前为止，MTX的相关毒性仍然是一个重要的问题，包括肾毒性、肝毒性、骨髓抑制、神经毒性等，在患者消除延迟中MTX的毒性更严重。为了预防HD-MTX化疗的严重不良事件，许多HD-MTX输注的药代动力学模型已经在开展中，然而这些模型比较复杂，在临床实践中并不是有很大帮助。一方面，除MTX本身，患者的药物基因组学、器官功能以及一起使用的其他抗癌药物可能会影响MTX的正常消除；另一方面，这些模型对于那些MTX消除延迟的患者不能够及时出结果。因此，在巩固期应用HD-MTX时，应对MTX血药浓度进行监测，预防其严重的毒性作用，必要时可指导抢救，根据MTX血药浓度检测结果来调整CF解救的剂量和次数已成为临床共识。本研究对我院的44 h MTX血药浓度、化疗前后微小残留病变(minimal residual disease，MRD)值进行统计分析，旨在为今后的临床治疗提供依据 。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2014年1月～2016年5月接受HD-MTX治疗的110例巩固期ALL住院患儿作为研究对象，其中男92例，女18例；年龄1～15岁。依据小儿急性白血病诊断建议[2]，每例患儿均用MIC诊断分型，其中B系93例，T系17例。根据不同HD-MTX将入选患儿分为A组(283例次)和B组(176例次)，即CCLG-ALL-2008方案与CCCG-ALL-2015方案，两组共接受HD-MTX治疗459例次。
1.2治疗方法
A组采用HD-MTX 2.5 g/m2治疗，B组采用HD-MTX 3.0 g/m2治疗。治疗依据《CCLG-ALL-2008》(2014.1～2015.2)、《CCCG-ALL-2015》(2015.2～2016.5)。给药时，以1/10 MTX总量0.5 h内滴注；d1余量23.5 h内均匀滴注(其中CCLG-ALL-2008方案中，低中危组MTX量为2.5 g/m2，而CCCG-ALL-2015方案为3.0 g/m2)，突击量MTX滴入后0.5～2 h，行三联鞘注1次。开始滴入MTX 36 h后用CF解救(一般剂量15 mg/m2)，每6小时1次首剂静脉注射，如监测中发生排泄延迟，则追加CF解救剂量和次数，并继续监测MTX血药浓度；注意d1开始时5%碳酸氢钠5 ml/kg连用3 d，维持尿pH在7～8之间。化疗前常规检查血常规、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(Cr)，保证所有病例进入化疗前肝肾功能、心电图均正常。
1.3标本采集及测定
在给予HD-MTX治疗后44 h，采集静脉血2 ml，采用超高效液相色谱(ultra high performance liquid chromatography，UPLC)测定MTX血药浓度；HD-MTX化疗前(即诱导治疗末期获完全缓解时)及化疗后(即巩固治疗疗程结束后)采集骨髓血1.5 ml，采用流式细胞术(flow cytometry，FCM)检测MRD值。
1.4临床疗效判断标准
MRD监测：诱导治疗末期获完全缓解时MRD<0.01%为MRD阴性，MRD>0.01%为MRD阳性则相当于诱导失败)。
1.5统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用t检验或t′检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组44 h MTX血药浓度的比较
首先进行方差齐性检验(F检验)，F=12.310，P=0.000，方差不齐，故采用t′检验。A组的HD-MTX 44 h MTX血药浓度为(0.23±0.25)μmol/L，B组的HD-MTX 44 h MTX血药浓度为(0.30±0.36)μmol/L，两组比较差异有统计学意义(P=0.016)。 (孔洁 张桢 罗峥 林云碧)
[关键词]大剂量甲氨蝶呤；儿童急性淋巴细胞白血病；血药浓度； 超高效液相色谱；微小残留病变
[中图分类号] R557+.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2016)08(c)-0124-03
儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性血液病，不同危险度分组治疗策略是儿童白血病治疗成功的关键。目前，5年无事件生存率(event free survival，EFS)已达80%以上[1]。大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)联合亚叶酸钙(calcium folinat，CF)解救是目前预防儿童ALL髓外白血病和全身巩固治疗的主要手段。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，从而阻止胸苷酸和嘌呤的合成，被广泛用于癌症(特别是对于ALL、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤)和类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的治疗，已经使患者的长期生存率得到显著改善。然而，到目前为止，MTX的相关毒性仍然是一个重要的问题，包括肾毒性、肝毒性、骨髓抑制、神经毒性等，在患者消除延迟中MTX的毒性更严重。为了预防HD-MTX化疗的严重不良事件，许多HD-MTX输注的药代动力学模型已经在开展中，然而这些模型比较复杂，在临床实践中并不是有很大帮助。一方面，除MTX本身，患者的药物基因组学、器官功能以及一起使用的其他抗癌药物可能会影响MTX的正常消除；另一方面，这些模型对于那些MTX消除延迟的患者不能够及时出结果。因此，在巩固期应用HD-MTX时，应对MTX血药浓度进行监测，预防其严重的毒性作用，必要时可指导抢救，根据MTX血药浓度检测结果来调整CF解救的剂量和次数已成为临床共识。本研究对我院的44 h MTX血药浓度、化疗前后微小残留病变(minimal residual disease，MRD)值进行统计分析，旨在为今后的临床治疗提供依据 。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2014年1月～2016年5月接受HD-MTX治疗的110例巩固期ALL住院患儿作为研究对象，其中男92例，女18例；年龄1～15岁。依据小儿急性白血病诊断建议[2]，每例患儿均用MIC诊断分型，其中B系93例，T系17例。根据不同HD-MTX将入选患儿分为A组(283例次)和B组(176例次)，即CCLG-ALL-2008方案与CCCG-ALL-2015方案，两组共接受HD-MTX治疗459例次。
1.2治疗方法
A组采用HD-MTX 2.5 g/m2治疗，B组采用HD-MTX 3.0 g/m2治疗。治疗依据《CCLG-ALL-2008》(2014.1～2015.2)、《CCCG-ALL-2015》(2015.2～2016.5)。给药时，以1/10 MTX总量0.5 h内滴注；d1余量23.5 h内均匀滴注(其中CCLG-ALL-2008方案中，低中危组MTX量为2.5 g/m2，而CCCG-ALL-2015方案为3.0 g/m2)，突击量MTX滴入后0.5～2 h，行三联鞘注1次。开始滴入MTX 36 h后用CF解救(一般剂量15 mg/m2)，每6小时1次首剂静脉注射，如监测中发生排泄延迟，则追加CF解救剂量和次数，并继续监测MTX血药浓度；注意d1开始时5%碳酸氢钠5 ml/kg连用3 d，维持尿pH在7～8之间。化疗前常规检查血常规、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(Cr)，保证所有病例进入化疗前肝肾功能、心电图均正常。
1.3标本采集及测定
在给予HD-MTX治疗后44 h，采集静脉血2 ml，采用超高效液相色谱(ultra high performance liquid chromatography，UPLC)测定MTX血药浓度；HD-MTX化疗前(即诱导治疗末期获完全缓解时)及化疗后(即巩固治疗疗程结束后)采集骨髓血1.5 ml，采用流式细胞术(flow cytometry，FCM)检测MRD值。
1.4临床疗效判断标准
MRD监测：诱导治疗末期获完全缓解时MRD<0.01%为MRD阴性，MRD>0.01%为MRD阳性则相当于诱导失败)。
1.5统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用t检验或t′检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组44 h MTX血药浓度的比较
首先进行方差齐性检验(F检验)，F=12.310，P=0.000，方差不齐，故采用t′检验。A组的HD-MTX 44 h MTX血药浓度为(0.23±0.25)μmol/L，B组的HD-MTX 44 h MTX血药浓度为(0.30±0.36)μmol/L，两组比较差异有统计学意义(P=0.016)。 (孔洁 张桢 罗峥 林云碧)