糖尿病大鼠尿道α1受体和NGF/ProNGF异常表达的研究(4)
与成熟NGF不同，proNGF对P75NTR受体的亲和力高于TrkA受体。P75NTR受体和sortilin组成proNGF的结合位点。缺乏sortilin的情况下，proNGF剪切合成为成熟NGF。proNGF诱导神经元凋亡的具体机制仍未阐明，一种可能的机制是proNGF与sortilin/P75NTR结合形成三聚体，激活下游c-Jun N末端激酶-3、caspase-6和caspase-9，或者通过非细胞介导的TNF-α的释放来诱导凋亡[25]。在对前脑的研究中发现激活PI3K/Akt和丝裂原激活的蛋白激酶/Erk途径可以有效抑制proNGF介导的细胞凋亡，揭示了激活Trk是神经元存活和凋亡力量对比中的一个关键点，提示proNGF通过抑制Akt和Erk的激活来促进凋亡[26]。在本研究中，糖尿病大鼠尿道中proNGF的表达显著提高。假定神经组织中NGF和proNGF之间存在一个平衡，后者的增加抑制Akt和Erk通过，从而导致神经元的凋亡。P75NTR受体对神经元的作用存在较大争议，笔者认为其主要起正面作用，促进神经元存活。
, http://www.100md.com 失去交感神经的支配可以导致α1受体的上调。Baglole等[27]发现急性去交感神经可以上调小肠绒毛α1受体的表达。按照上述研究，可以推测NGF/proNGF通路的损伤导致交感神经支配的障碍，进而导致α1受体的上调，上述过程可能是糖尿病尿道功能障碍的发病机制。
本研究表明糖尿病可以导致尿道功能障碍，应用α1受体拮抗剂可以改善尿道功能。尿道中NGF/proNGF通路的改变导致外周神经的损伤及α1受体表达的上调。总之，α1受体的表达上调和NGF/proNGF通路的改变在糖尿病尿道功能障碍中起着重要的作用。
参考文献
[1] Rose A，Thimme A，Halfar C，et al.Severity of urinary incontinence of nursing home residents correlates with malnutrition， dementia and loss of mobility[J].Urologia Internationalis，2013，91(2)：165-169.
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, 百拇医药 [8] Kazumasa T，Yoshihiko H，Hiroko M，et al.alpha1-Adrenergic mechanism in diabetic urethral dysfunction in rats[J].J Urol，2005，173(3)：1027-1032.
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[12] Hellweg R，Raivich G，Hartung H D，et al.Axonal transport of endogenous nerve growth factor(NGF) and NGF receptor in experimental diabetic neuropathy[J].Experimental Neurology，1994，130(1)：24-30., 百拇医药(冯小迪 冀明 史本康)
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本研究表明糖尿病可以导致尿道功能障碍，应用α1受体拮抗剂可以改善尿道功能。尿道中NGF/proNGF通路的改变导致外周神经的损伤及α1受体表达的上调。总之，α1受体的表达上调和NGF/proNGF通路的改变在糖尿病尿道功能障碍中起着重要的作用。
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