肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展(1)
【摘要】肝星状细胞(HSCs)是肝脏的一种间质细胞，它在肝纤维化过程中起着核心作用。各种慢性肝损伤可引起肝星状细胞的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质最终导致肝纤维化。近年来，国内外学者对HSCs的激活和凋亡的信号转导途径的研究，为治疗肝纤维化提供了指导。本文简要综述了肝纤维化时HSCs的激活和凋亡的信号转导通路。
【关键词】肝星状细胞；激活与凋亡；信号通路
The associated signal pathways of activation and apoptosis of hepatic stellate cells YOU Jun-yong,WANG Xiao-min.Teaching Hospital of Fujian Medical University(Zhongshan Hospital Xiamen University),Xiamen 361004,China
, http://www.100md.com
【Abstract】The hepatic stellate cells(HSCs)play an important role in hepatic fibrogenesis.In the injured liver,activation HSCs are recognized as the major source of collagens and key fibrogenic factors.The decrease of activation HSCs are mainly through the apoptotic pathway.There has been an explosion in knowledge concerning the pathways of signal transduction,and a number of these pathways has been studied in stellate cells.Here,we reviewed the research signal transduction pathways of the activation and apoptosis of HSCs.
, 百拇医药
【Key words】Hepatic stellate cells(HSCs)；Activation and apoptosis；Signal pathways
目前研究表明，肝纤维化(liver fibrosis)发生主要是由于各种慢性肝损伤引起肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质(extracellular matrix,ECM)并沉积于肝脏，最终导致肝纤维化。处于活化状态的HSCs的减少主要是通过凋亡途径，其凋亡机制受到各种各样因素的调控，其中几种主要的相关信号通路网络在HSCs的激活与凋亡中起着重要的作用。本文就有关HSCs激活与凋亡的主要相关信号通路的研究进展做一综述。
1HSCs
HSCs是肝脏中的非实质细胞，因其功能方面又称之为贮脂细胞(fat-storing cells)、Ito细胞(ito cells)、脂细胞(lipocytes)、间质细胞(interstitial cells)、窦周细胞(peri-sinusoidal cells)或维生素A储存细胞[1]。其大小介于肝细胞与库普弗细胞(kupffer cell,KC)之间,分布在肝小叶周围带较多,中央带较少,其最大的形态学特征主要表现为不规则的形态,胞体可呈卵圆形，不规则多边形或星形,胞体通常延伸出各种不同形状的胞突包绕鱼肝血窦，向邻近的HSCs主要也是由延伸出来的胞突相接触联系[2]。正常肝脏中HSCs的数目很少,约占肝脏所有细胞的5%~8%，占肝脏所有非实质细胞的13%，但由于其细胞形态的可塑性及在立体空间的分布使其能够分布覆盖整个到肝血窦微循环，在调节肝血窦血流方面发挥重要作用[3]。近年来对HSCs从静止到活化的过程的深入研究,阐明了HSCs具有众多的生物学功能[4]，如参与脂肪和维生素A代谢和贮存；基底膜基质形成；合成基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinases，MMPs)及其抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)；对内皮细胞起支撑作用；通过对肝血窦内膜孔大小的调节作用参与肝血窦血流调节等。
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2HSCs激活与凋亡
HSCs是一种具有多向潜能的间质细胞,其增殖和活化是肝纤维化相关研究的热点。其激活分为两个阶段:始动阶段和持续阶段。始动阶段即HSCs产生对细胞因子和其他局部刺激因子具有反应性的基因表达及快速的表型变化；持续阶段即通过旁分泌或自分泌刺激以及ECM重建,进一步放大HSCs的表型变化,维持其活化状态,促使纤维生成[2,5]。和肝细胞、KC细胞、内皮细胞一样,肝星状细胞也能够产生多种细胞因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、血管紧张素(AngⅡ)、氧化应激活性产物和瘦素(Leptin)等，从而通过各种信号转导途径介导HSCs的激活[6]。
凋亡是激活的HSCs减少的主要途径，其中许多体内外调节因子或因素参与了这一过程的精密调节。Canbay等[7]认为处于活化状态的HSCs的凋亡可能会激活其他的HSCs而对纤维化恢复过程产生有害的影响。Saile等[8]的研究发现处于静息状态的HSCs极少凋亡,而活化的HSCs凋亡明显增加。目前研究HSCs发生凋亡的机制主要有：p75的增强表达；HSP70的下调表达；caspase-8的活性增强；Fas/FasL(CD95/CD95L)的增强表达；TRAIL受体的增强表达,HSCs对TRAIL介导凋亡的易感性增强；通过蛋白激酶B和Bad介导Bcl-2下调,降低Bcl-2/Bax比例；ERK及其上游调节子被抑制从而静止状态的HSCs的活化收到抑制和活化的HSCs的DNA合成被抑制等[7~11]。
, 百拇医药
3HSCs激活与凋亡的信号途径
3.1TGF β/Smad介导的信号转导途径Gressner等[14]的研究表明TGF β是促进HSCs激活和导致肝纤维化作用最强的细胞因子，它主要通过TGF β/Smad途径促进HSCs激活,HSCs在其作用下活化收缩,并促使其合成Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原等而促进肝纤维化的发展[12]。TGF β属于调节细胞生长和分化的超家族,包括多种信号蛋自，如TGF β单体、骨形成蛋白(BMP)、活化素等，这些因子与HSCs表面的TGF β受体(TβR)结合发挥作用[13]。TβR是一种单次跨膜受体，包括TβRⅠ和TβRⅡ两类,为受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体。首先TGF βI与TβRⅡ结合而使TβRⅡ胞内段的丝氨酸/苏氨酸激酶活化而形成膜外复合物，再与TβRⅠ结合使TβRⅠ的GS结构域发生磷酸化而被活化,形成TβRⅡ-TGF βI- TβRⅠ复合物，然后，活化的受体催化特异性受体调节型smads(R-smads)发生丝氨酸磷酸化，磷酸化的R-smads再与通用型smads(Co-smads)形成异源三聚体复合物转入细胞核内与DNA上的特异受体结合，调节相应基因的转录[13]。TGF β/Smad介导的信号转导途径中smad2和smad3属R-smads，smad4属Co-smads,smad6和smad7属于抑制型smads(I-smads)[13]。Smad7与TβRⅠ结合后，主要干扰TβRⅠ与Smad2和Smad3,进而阻止Smad2和Smad3的磷酸化,终止信号的后续转导过程,阻止HSCs激活，这说明肝星状细胞的转型可被smad7的表达上调阻滞[14]。Schnabl等[15]的研究发现smads复合物的生成对TGFβ1诱导HSCs活化和合成细胞外基质有决定作用。smad3缺陷的HSCs不能生成TGF-β,而诱导的smads复合物因不能向细胞核内转位故不能产生转录效应。除了TGFβ/Smad途径之外，氨基端激酶(JNK)、胞外信号调节激酶(ERK)和p38MAPK等信号途径也是TGFβ调节HSCs的生物学行为的重要途径[16]。Tsukada等[17]的研究发现TGFβ1虽然是分别通过p38MAPK和smad独立的调控αI型胶原基因的表达，但是二者的作用可以叠加，而且可以通过同时阻断这二条信号途径来实现对αI胶原基因表达的几乎完全抑制，其进一步研究发现TGFβ增加αI型胶原mRNA的稳定性是通过p38 MAPK信号途径，而并非通过smad途径。Furukawa等18的研究也发现TGF-β可经p38- MAPK途径直接激活Smad3,使其磷酸化,最终可导致ECM的沉积，这条途径是不依赖TGFβ/Smad2途径的。Varela-Rey等[19]的研究也发现TGF-β可以通过p38 MAPK信号转导途径诱导Ⅰ型胶原基因的表达，阻断p38MAPK信号途径可能会部分阻止TGF-β的促纤维化作用。, http://www.100md.com(尤俊勇 王效民)
【关键词】肝星状细胞；激活与凋亡；信号通路
The associated signal pathways of activation and apoptosis of hepatic stellate cells YOU Jun-yong,WANG Xiao-min.Teaching Hospital of Fujian Medical University(Zhongshan Hospital Xiamen University),Xiamen 361004,China
, http://www.100md.com
【Abstract】The hepatic stellate cells(HSCs)play an important role in hepatic fibrogenesis.In the injured liver,activation HSCs are recognized as the major source of collagens and key fibrogenic factors.The decrease of activation HSCs are mainly through the apoptotic pathway.There has been an explosion in knowledge concerning the pathways of signal transduction,and a number of these pathways has been studied in stellate cells.Here,we reviewed the research signal transduction pathways of the activation and apoptosis of HSCs.
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【Key words】Hepatic stellate cells(HSCs)；Activation and apoptosis；Signal pathways
目前研究表明，肝纤维化(liver fibrosis)发生主要是由于各种慢性肝损伤引起肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质(extracellular matrix,ECM)并沉积于肝脏，最终导致肝纤维化。处于活化状态的HSCs的减少主要是通过凋亡途径，其凋亡机制受到各种各样因素的调控，其中几种主要的相关信号通路网络在HSCs的激活与凋亡中起着重要的作用。本文就有关HSCs激活与凋亡的主要相关信号通路的研究进展做一综述。
1HSCs
HSCs是肝脏中的非实质细胞，因其功能方面又称之为贮脂细胞(fat-storing cells)、Ito细胞(ito cells)、脂细胞(lipocytes)、间质细胞(interstitial cells)、窦周细胞(peri-sinusoidal cells)或维生素A储存细胞[1]。其大小介于肝细胞与库普弗细胞(kupffer cell,KC)之间,分布在肝小叶周围带较多,中央带较少,其最大的形态学特征主要表现为不规则的形态,胞体可呈卵圆形，不规则多边形或星形,胞体通常延伸出各种不同形状的胞突包绕鱼肝血窦，向邻近的HSCs主要也是由延伸出来的胞突相接触联系[2]。正常肝脏中HSCs的数目很少,约占肝脏所有细胞的5%~8%，占肝脏所有非实质细胞的13%，但由于其细胞形态的可塑性及在立体空间的分布使其能够分布覆盖整个到肝血窦微循环，在调节肝血窦血流方面发挥重要作用[3]。近年来对HSCs从静止到活化的过程的深入研究,阐明了HSCs具有众多的生物学功能[4]，如参与脂肪和维生素A代谢和贮存；基底膜基质形成；合成基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinases，MMPs)及其抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)；对内皮细胞起支撑作用；通过对肝血窦内膜孔大小的调节作用参与肝血窦血流调节等。
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2HSCs激活与凋亡
HSCs是一种具有多向潜能的间质细胞,其增殖和活化是肝纤维化相关研究的热点。其激活分为两个阶段:始动阶段和持续阶段。始动阶段即HSCs产生对细胞因子和其他局部刺激因子具有反应性的基因表达及快速的表型变化；持续阶段即通过旁分泌或自分泌刺激以及ECM重建,进一步放大HSCs的表型变化,维持其活化状态,促使纤维生成[2,5]。和肝细胞、KC细胞、内皮细胞一样,肝星状细胞也能够产生多种细胞因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、血管紧张素(AngⅡ)、氧化应激活性产物和瘦素(Leptin)等，从而通过各种信号转导途径介导HSCs的激活[6]。
凋亡是激活的HSCs减少的主要途径，其中许多体内外调节因子或因素参与了这一过程的精密调节。Canbay等[7]认为处于活化状态的HSCs的凋亡可能会激活其他的HSCs而对纤维化恢复过程产生有害的影响。Saile等[8]的研究发现处于静息状态的HSCs极少凋亡,而活化的HSCs凋亡明显增加。目前研究HSCs发生凋亡的机制主要有：p75的增强表达；HSP70的下调表达；caspase-8的活性增强；Fas/FasL(CD95/CD95L)的增强表达；TRAIL受体的增强表达,HSCs对TRAIL介导凋亡的易感性增强；通过蛋白激酶B和Bad介导Bcl-2下调,降低Bcl-2/Bax比例；ERK及其上游调节子被抑制从而静止状态的HSCs的活化收到抑制和活化的HSCs的DNA合成被抑制等[7~11]。
, 百拇医药
3HSCs激活与凋亡的信号途径
3.1TGF β/Smad介导的信号转导途径Gressner等[14]的研究表明TGF β是促进HSCs激活和导致肝纤维化作用最强的细胞因子，它主要通过TGF β/Smad途径促进HSCs激活,HSCs在其作用下活化收缩,并促使其合成Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原等而促进肝纤维化的发展[12]。TGF β属于调节细胞生长和分化的超家族,包括多种信号蛋自，如TGF β单体、骨形成蛋白(BMP)、活化素等，这些因子与HSCs表面的TGF β受体(TβR)结合发挥作用[13]。TβR是一种单次跨膜受体，包括TβRⅠ和TβRⅡ两类,为受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体。首先TGF βI与TβRⅡ结合而使TβRⅡ胞内段的丝氨酸/苏氨酸激酶活化而形成膜外复合物，再与TβRⅠ结合使TβRⅠ的GS结构域发生磷酸化而被活化,形成TβRⅡ-TGF βI- TβRⅠ复合物，然后，活化的受体催化特异性受体调节型smads(R-smads)发生丝氨酸磷酸化，磷酸化的R-smads再与通用型smads(Co-smads)形成异源三聚体复合物转入细胞核内与DNA上的特异受体结合，调节相应基因的转录[13]。TGF β/Smad介导的信号转导途径中smad2和smad3属R-smads，smad4属Co-smads,smad6和smad7属于抑制型smads(I-smads)[13]。Smad7与TβRⅠ结合后，主要干扰TβRⅠ与Smad2和Smad3,进而阻止Smad2和Smad3的磷酸化,终止信号的后续转导过程,阻止HSCs激活，这说明肝星状细胞的转型可被smad7的表达上调阻滞[14]。Schnabl等[15]的研究发现smads复合物的生成对TGFβ1诱导HSCs活化和合成细胞外基质有决定作用。smad3缺陷的HSCs不能生成TGF-β,而诱导的smads复合物因不能向细胞核内转位故不能产生转录效应。除了TGFβ/Smad途径之外，氨基端激酶(JNK)、胞外信号调节激酶(ERK)和p38MAPK等信号途径也是TGFβ调节HSCs的生物学行为的重要途径[16]。Tsukada等[17]的研究发现TGFβ1虽然是分别通过p38MAPK和smad独立的调控αI型胶原基因的表达，但是二者的作用可以叠加，而且可以通过同时阻断这二条信号途径来实现对αI胶原基因表达的几乎完全抑制，其进一步研究发现TGFβ增加αI型胶原mRNA的稳定性是通过p38 MAPK信号途径，而并非通过smad途径。Furukawa等18的研究也发现TGF-β可经p38- MAPK途径直接激活Smad3,使其磷酸化,最终可导致ECM的沉积，这条途径是不依赖TGFβ/Smad2途径的。Varela-Rey等[19]的研究也发现TGF-β可以通过p38 MAPK信号转导途径诱导Ⅰ型胶原基因的表达，阻断p38MAPK信号途径可能会部分阻止TGF-β的促纤维化作用。, http://www.100md.com(尤俊勇 王效民)