糖尿病与肿瘤关系研究现状(1)
【关键词】糖尿病；肿瘤
流行病学研究表明，与非糖尿患者群相比，糖尿病患者肿瘤发生更为常见。最早在1960年，人群研究已提示，糖尿病和肿瘤之间可能存在一定的相关性[1，2]。2006年9月，日本以大约10万人为研究对象的一项研究报告结果显示，糖尿病患者的致癌危险与非糖尿病患者进行比较,所有肿瘤患者中,男性27%,女性21%。在男性糖尿病患者,与健康正常人相比较，肝癌的危险性上升2.24倍,肾癌上升1.92倍,胰腺癌上升1.85倍；在女性糖尿病患者中,肝癌为1.94倍,胃癌为1.61倍。目前医学界对糖尿病导致癌症发病率增加的确切原因尚不明确，比较认同的观点为高血糖及胰岛素异常等因素所致。本文就糖尿病与肿瘤之间关系研究现状进行如下综述。
1糖尿病导致肿瘤发病率增加的机制
当今，糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加的发病机制尚未明确，其包括以下相关重要因素。
, 百拇医药
1.1高血糖葡萄糖是肿瘤细胞代谢的唯一能量来源，持续的高血糖状态可为促进肿瘤细胞的增值生长提供营养基，首先出现糖尿病，后发现恶性肿瘤，可能与长期高血糖对正常器官的慢性刺激有关。季尚玮等[3]报道持续的高血糖可使细胞呼吸发生障碍，增加无氧酵解，通过加强糖酵解，充分代偿呼吸酶系统的损伤，使正常细胞转变为肿瘤细胞。另外，DNA是细胞内遗传物质的有效载体,高血糖促使体内大量产生自由基，同时可诱导活性氧簇在体内大量蓄积，同时导致氧化应激，从而对DNA造成氧化损伤,当损伤程度超出机体自我修复能力时,促进基因发生突变，致使细胞无限的增殖。线粒体是高血糖诱导活性氧簇产生的重要部位,血糖持续升高时三羧酸循环过程中产成大量的还原性电子载体,为活性氧簇的生成提供电子中间物质，使其存在时间延长，此时活性氧簇的生成显著增加[4]。过多的活性氧簇可通过激发多元醇通路、蛋白激酶C、晚期糖化终产物和己糖胺四种途径,造成DNA的损伤和突变[5],从而诱发癌变。
1.2胰岛素抵抗目前临床研究已证实，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生和发展中起着十分重要的作用。胰岛素抵抗是指胰岛素在促进葡萄糖的摄取和利用方面的效能水平降低，致代偿性高胰岛素血症。胰岛素是人和动物体内主要合成的代谢激素之一，与恶性肿瘤有着极其重要的关系。胰岛素能显著影响细胞的代谢和生长，并能显著调节碳水化合物、氨基酸和脂肪的在体内的代谢。它能刺激葡萄糖、氨基酸等其他营养物质的吸收,有效抑制糖异生和脂肪的分解,参与氨基酸的体内转运,积极调节基因表达和蛋白合成。胰岛素直接或间接通过其他激肽激活磷脂酶A2，其释放的花生四烯酸进入花生四烯酸级联代谢途径,在产生的甘烷类中已知前列腺素E2和它的合成酶环氧合酶2均可在肿瘤病患中功能活化巨噬细胞或其他细胞，并充斥于炎症组织，促进肿瘤生长。
, 百拇医药
1.3胰岛素样生长因子(IGF)何杨等[6]研究发现，IGF-I在乳腺癌组中的阳性表达率明显高于对照组(P<0.05),说明IGF水平的升高对肿瘤的形成和发展有者举足轻重的作用。卢圣爱等[7]报道，胃癌患者血清IGF-Ⅱ水平显著升高(P<0.001),术后2周IGF-Ⅱ水平较术前下降明显(P<0.001),IGF-Ⅱ水平升高是胃癌发生、发展的重要危险因素之一。而糖尿病患者常伴有高胰岛素血症，后者又可提高IGF的生物活性,产生促进肿瘤生长的作用。
1.4脂肪细胞因子2型糖尿病由于摄入营养物质过剩或日常活动量不足导致肥胖，此时脂肪细胞因子将会出现分泌异常，并参与多种疾病的发生。有文献报道，来源于脂肪组织的脂肪细胞因子与恶性肿瘤的发生密切相关，包括瘦素、脂联素、抵抗素、TNF-α、IL-6、血管内皮生长因子等。瘦素是一种多肽类激素，体内瘦素主要是白色脂肪细胞产生的，血浆中的瘦素水平与脂肪细胞的总容积呈正相关的关系。在正常生理情况下，瘦素与机体的调节、骨代谢、生殖及血管生成密切相关。瘦素抵抗、高瘦素血症与体内的能量代谢紊乱关系密切，在胰岛素抵抗、糖尿病的发生发展过程中起着重要得作用。此外，肥胖者的脂肪组织有各种巨噬细胞浸润、TNF-α、IL-6等炎症系统细胞活化，使胰岛素抵抗或炎症进一步恶化,进一步抑制血细胞，尤其是T细胞的凋亡、促进活化等显著影响免疫系统，从而进一步参与肿瘤的免疫。
, http://www.100md.com
1.5其他尽管一些机制尚不完全清楚，但糖尿病诱发恶性肿瘤目前认为可能还与诸多因素相关。包括:遗传因素、免疫功能紊乱、微量元素的缺失、血管内皮生长因子升高、内皮素的作用、自主神经病变等。
2糖尿病与不同部位肿瘤发生风险的关系
2.1糖尿病与结直肠癌国外学者近年来通过对结直肠癌进行流行病学研究，结果示结直肠癌与糖尿病关系密切[8~10]。国内有研究提示糖尿病者患结直肠癌的危险度亦明显增加(OR值为1.72)[11]；这种相关性可能是因糖尿病患者多合并便秘，促使肠道致癌物质与肠道上皮细胞接触的时间增加，促进了肿瘤的生成[12]。其他研究结果亦都表明糖尿病患结直肠癌风险在1.5～3倍之间[13]。
2.2糖尿病与胰腺癌有研究者发现，2型糖尿病的胰腺癌发病危险性的odds比为1.82；相对于对照组,糖尿病病程>10年的患者胰腺癌发病率明显升高[14,15]。此外，Jee等[16]在30～95岁100 0000多例韩国人中进行了10年的前瞻性研究,结果显示糖尿病或空腹血糖大于6.9 mmol/L的患者，癌症的发病率和死亡率均明显高于非糖尿患者群，其中糖尿病与胰腺癌的关系最为密切(男性危害比HR=1.91，女性HR=2.05)。国内学者[17]倾向于糖尿病是胰腺癌的一个危险因素,去除胰腺癌诊断前5年内发生的糖尿病研究对象后,男性结果仍然达显著水平(OR=3.47,95%CI:1.09～11.06)。2型糖尿病与老年胰腺癌有相关性，而且是重要的临床伴发症状[18]。尽管两者的确切关系仍缺乏证明,但多数研究认为,糖尿病既是胰腺癌的临床表现,又是其危险因素[19]。
, 百拇医药
2.3糖尿病与肝癌有文献报道，糖尿病患者肝癌的发病率明显高于健康正常人群。Davila等[20]通过对2061例肝癌患者和6183例非肝癌患者进行流行病学的研究,研究结果示糖尿病可使肝癌的发病风险险提高2～3倍。国内相关研究尚少见报道。
2.4糖尿病与乳腺癌Wu等[21]通过对1248例亚裔美国人进行糖尿病与乳腺癌发生的关系进行临床调查研究，结果提示伴有糖尿病的女性患者乳腺癌的发病率显著增加(OR=1.68)。其发病机制可能与来自于脂肪细胞的瘦素相关，瘦素通过对乳腺上皮细胞的增殖作用，增加了乳腺癌的发病概率[22]。
2.5糖尿病与胃癌梁文霞等[23]回顾性分析22例2型糖尿病合并恶性肿瘤患者的临床资料，平均年龄(56±16)岁，发现8例胃癌患者中有6例在病变早期血糖未控制在正常水平,占75%。Inoue等[24]通过对97 771例日本居民进行糖尿病与癌症发生风险性的前瞻性调查研究，年龄40～69岁，结果显示胃癌的发生率显著高于正常对照组(HR=1.61)。
2.6糖尿病与其他肿瘤骆梅青等[25]统计的肺癌患者中，已确诊的2型糖尿病患者41例，患病率高达14.2%，显著高于近5年全国60岁糖尿病标准化患病率11.62%[26],二者之间比较差异有统计学意义。但肾脏肿瘤、淋巴瘤等尚无流行病学资料报道。
3展望, 百拇医药(韦华 王民登)
流行病学研究表明，与非糖尿患者群相比，糖尿病患者肿瘤发生更为常见。最早在1960年，人群研究已提示，糖尿病和肿瘤之间可能存在一定的相关性[1，2]。2006年9月，日本以大约10万人为研究对象的一项研究报告结果显示，糖尿病患者的致癌危险与非糖尿病患者进行比较,所有肿瘤患者中,男性27%,女性21%。在男性糖尿病患者,与健康正常人相比较，肝癌的危险性上升2.24倍,肾癌上升1.92倍,胰腺癌上升1.85倍；在女性糖尿病患者中,肝癌为1.94倍,胃癌为1.61倍。目前医学界对糖尿病导致癌症发病率增加的确切原因尚不明确，比较认同的观点为高血糖及胰岛素异常等因素所致。本文就糖尿病与肿瘤之间关系研究现状进行如下综述。
1糖尿病导致肿瘤发病率增加的机制
当今，糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加的发病机制尚未明确，其包括以下相关重要因素。
, 百拇医药
1.1高血糖葡萄糖是肿瘤细胞代谢的唯一能量来源，持续的高血糖状态可为促进肿瘤细胞的增值生长提供营养基，首先出现糖尿病，后发现恶性肿瘤，可能与长期高血糖对正常器官的慢性刺激有关。季尚玮等[3]报道持续的高血糖可使细胞呼吸发生障碍，增加无氧酵解，通过加强糖酵解，充分代偿呼吸酶系统的损伤，使正常细胞转变为肿瘤细胞。另外，DNA是细胞内遗传物质的有效载体,高血糖促使体内大量产生自由基，同时可诱导活性氧簇在体内大量蓄积，同时导致氧化应激，从而对DNA造成氧化损伤,当损伤程度超出机体自我修复能力时,促进基因发生突变，致使细胞无限的增殖。线粒体是高血糖诱导活性氧簇产生的重要部位,血糖持续升高时三羧酸循环过程中产成大量的还原性电子载体,为活性氧簇的生成提供电子中间物质，使其存在时间延长，此时活性氧簇的生成显著增加[4]。过多的活性氧簇可通过激发多元醇通路、蛋白激酶C、晚期糖化终产物和己糖胺四种途径,造成DNA的损伤和突变[5],从而诱发癌变。
1.2胰岛素抵抗目前临床研究已证实，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生和发展中起着十分重要的作用。胰岛素抵抗是指胰岛素在促进葡萄糖的摄取和利用方面的效能水平降低，致代偿性高胰岛素血症。胰岛素是人和动物体内主要合成的代谢激素之一，与恶性肿瘤有着极其重要的关系。胰岛素能显著影响细胞的代谢和生长，并能显著调节碳水化合物、氨基酸和脂肪的在体内的代谢。它能刺激葡萄糖、氨基酸等其他营养物质的吸收,有效抑制糖异生和脂肪的分解,参与氨基酸的体内转运,积极调节基因表达和蛋白合成。胰岛素直接或间接通过其他激肽激活磷脂酶A2，其释放的花生四烯酸进入花生四烯酸级联代谢途径,在产生的甘烷类中已知前列腺素E2和它的合成酶环氧合酶2均可在肿瘤病患中功能活化巨噬细胞或其他细胞，并充斥于炎症组织，促进肿瘤生长。
, 百拇医药
1.3胰岛素样生长因子(IGF)何杨等[6]研究发现，IGF-I在乳腺癌组中的阳性表达率明显高于对照组(P<0.05),说明IGF水平的升高对肿瘤的形成和发展有者举足轻重的作用。卢圣爱等[7]报道，胃癌患者血清IGF-Ⅱ水平显著升高(P<0.001),术后2周IGF-Ⅱ水平较术前下降明显(P<0.001),IGF-Ⅱ水平升高是胃癌发生、发展的重要危险因素之一。而糖尿病患者常伴有高胰岛素血症，后者又可提高IGF的生物活性,产生促进肿瘤生长的作用。
1.4脂肪细胞因子2型糖尿病由于摄入营养物质过剩或日常活动量不足导致肥胖，此时脂肪细胞因子将会出现分泌异常，并参与多种疾病的发生。有文献报道，来源于脂肪组织的脂肪细胞因子与恶性肿瘤的发生密切相关，包括瘦素、脂联素、抵抗素、TNF-α、IL-6、血管内皮生长因子等。瘦素是一种多肽类激素，体内瘦素主要是白色脂肪细胞产生的，血浆中的瘦素水平与脂肪细胞的总容积呈正相关的关系。在正常生理情况下，瘦素与机体的调节、骨代谢、生殖及血管生成密切相关。瘦素抵抗、高瘦素血症与体内的能量代谢紊乱关系密切，在胰岛素抵抗、糖尿病的发生发展过程中起着重要得作用。此外，肥胖者的脂肪组织有各种巨噬细胞浸润、TNF-α、IL-6等炎症系统细胞活化，使胰岛素抵抗或炎症进一步恶化,进一步抑制血细胞，尤其是T细胞的凋亡、促进活化等显著影响免疫系统，从而进一步参与肿瘤的免疫。
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1.5其他尽管一些机制尚不完全清楚，但糖尿病诱发恶性肿瘤目前认为可能还与诸多因素相关。包括:遗传因素、免疫功能紊乱、微量元素的缺失、血管内皮生长因子升高、内皮素的作用、自主神经病变等。
2糖尿病与不同部位肿瘤发生风险的关系
2.1糖尿病与结直肠癌国外学者近年来通过对结直肠癌进行流行病学研究，结果示结直肠癌与糖尿病关系密切[8~10]。国内有研究提示糖尿病者患结直肠癌的危险度亦明显增加(OR值为1.72)[11]；这种相关性可能是因糖尿病患者多合并便秘，促使肠道致癌物质与肠道上皮细胞接触的时间增加，促进了肿瘤的生成[12]。其他研究结果亦都表明糖尿病患结直肠癌风险在1.5～3倍之间[13]。
2.2糖尿病与胰腺癌有研究者发现，2型糖尿病的胰腺癌发病危险性的odds比为1.82；相对于对照组,糖尿病病程>10年的患者胰腺癌发病率明显升高[14,15]。此外，Jee等[16]在30～95岁100 0000多例韩国人中进行了10年的前瞻性研究,结果显示糖尿病或空腹血糖大于6.9 mmol/L的患者，癌症的发病率和死亡率均明显高于非糖尿患者群，其中糖尿病与胰腺癌的关系最为密切(男性危害比HR=1.91，女性HR=2.05)。国内学者[17]倾向于糖尿病是胰腺癌的一个危险因素,去除胰腺癌诊断前5年内发生的糖尿病研究对象后,男性结果仍然达显著水平(OR=3.47,95%CI:1.09～11.06)。2型糖尿病与老年胰腺癌有相关性，而且是重要的临床伴发症状[18]。尽管两者的确切关系仍缺乏证明,但多数研究认为,糖尿病既是胰腺癌的临床表现,又是其危险因素[19]。
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2.3糖尿病与肝癌有文献报道，糖尿病患者肝癌的发病率明显高于健康正常人群。Davila等[20]通过对2061例肝癌患者和6183例非肝癌患者进行流行病学的研究,研究结果示糖尿病可使肝癌的发病风险险提高2～3倍。国内相关研究尚少见报道。
2.4糖尿病与乳腺癌Wu等[21]通过对1248例亚裔美国人进行糖尿病与乳腺癌发生的关系进行临床调查研究，结果提示伴有糖尿病的女性患者乳腺癌的发病率显著增加(OR=1.68)。其发病机制可能与来自于脂肪细胞的瘦素相关，瘦素通过对乳腺上皮细胞的增殖作用，增加了乳腺癌的发病概率[22]。
2.5糖尿病与胃癌梁文霞等[23]回顾性分析22例2型糖尿病合并恶性肿瘤患者的临床资料，平均年龄(56±16)岁，发现8例胃癌患者中有6例在病变早期血糖未控制在正常水平,占75%。Inoue等[24]通过对97 771例日本居民进行糖尿病与癌症发生风险性的前瞻性调查研究，年龄40～69岁，结果显示胃癌的发生率显著高于正常对照组(HR=1.61)。
2.6糖尿病与其他肿瘤骆梅青等[25]统计的肺癌患者中，已确诊的2型糖尿病患者41例，患病率高达14.2%，显著高于近5年全国60岁糖尿病标准化患病率11.62%[26],二者之间比较差异有统计学意义。但肾脏肿瘤、淋巴瘤等尚无流行病学资料报道。
3展望, 百拇医药(韦华 王民登)