SALL4在疾病中的研究进展(1)
【摘要】人类婆罗双树样基因-4(SALL4)是一种新发现的原癌基因，对维持胚胎干细胞的多能性和自我更新具有重要作用，其突变、过表达及调控与一些疾病的发生发展有关，现就SALL4的分子结构、生物学功能、作用机制及其与各种疾病的关系进行综述。
【关键词】SALL4；原癌基因；肿瘤
Research Advances of SALL4 in Disease BU Jian-she1，LI Bao-yan2，QIN Cheng-lu2,LIAO Shi2.1Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001,China
【Abstract】SALL4 which is essential for pluripotency and self-renewal of embryonic stem cells is a novel proto-oncogene. Genetic mutations, overexpression and regulation of SALL4 may breed some diseases. This article reviews the molecular structure, biological functions and mechanisms of SALL4, and the relationship of SALL4 and diseases.
, http://www.100md.com
【Key words】SALL4；Proto-oncogene；Tumour
癌基因和抑癌基因是肿瘤发生机制研究中的重大发现。近年来，随着研究的深入，不断有新的癌基因和抑癌基因被发现。癌基因通过突变、转位等机制激活后的表达产物促进细胞发生病变。人类婆罗双树样基因-4(SALL4)是一种新发现的原癌基因，多项研究表明，其与遗传性疾病、白血病、淋巴瘤等疾病的发生发展有密切关系。
1SALL4的生物学特性
人类婆罗双树样基因(SALL)与参与果蝇多种器官发育的果蝇婆罗双树基因Spalt为同源基因[1]。SALL家族共4个成员，即SALL1~SALLI4，SALL4位于人类20号染色体q13[2]。SALL4是一种新发现的原癌基因，是一种锌指蛋白转录因子，包括SALL4A和SALL4B两个亚型[3]。SALL4A亚型包含4个外显子，SALL4B亚型与SALL4A亚型相比，缺少第2外显子C末端部分序列；SALL4的启动子存在STA T3的结合域，下调STA T3活性能明显抑制SALL4的表达，说明SALL4受STA T3调节[4]。
, http://www.100md.com
SALL4基因编码的蛋白质属于C2H2型锌指转录子，定位于细胞核内，SALL4A基因编码的蛋白质由1053个氨基酸组成，相对分子量为165000，具有8个锌指结构，而SALL4B基因编码的蛋白质仅由617个氨基酸组成，相对分子量为95000，具有3个锌指结构[3,4]，SALL4蛋白的结构表现其蛋白表达较为保守。在人体中，SALL4蛋白在多数组织中均有表达[4,5]。SALL4在进化上具有高度保守性和在组织上广泛分布性，说明SALL4在人体正常发育中有重要作用。
近年来研究发现，SALL4基因是维持胚胎干细胞功能的重要调控基因，SALL4通过Pousfl调节胚胎干细胞和早期胚胎发育[6,7]。SALL4在维持胚胎干细胞的多能性和自我更新中具有重要作用，细胞增殖测定发现，SALL4表达水平降低与细胞周期S期细胞降低、G1~G2期细胞增加有显著相关性[4]。SALL4的启动子存在STA T3的结合域，下调STA T3活性能明显抑制SALL4的表达，说明SALL4可受STA T3调节[4]，而STA T3信号转导通路与肿瘤关系十分密切[5]。另外，SALL4转录可有效激活经典的Wnt信号转导通路，Wnt信号的靶基因为c-myc、cyclin D1、MMP27等，此通路在肿瘤发生发展过程中扮演了重要的角色，提示SALL4具有导致肿瘤发生的潜能[8]。近年来有研究表明SALL4在造血系统某些恶性肿瘤的发生和发展中具有重要作用[9，10]。BMI-1也是SALL4的作用靶基因[3]，有研究表明，SALL4能与BMI-1基因的启动子结合启动转录，影响内源性BMI-1基因的表达水平，且该反应存在剂量依赖性，并且认为BMI-1是SALL4的直接靶基因之一[11]，因此两者协同可能在弥漫大B细胞淋巴瘤中的发生和发展中具有重要作用。因此，SALL4与某些疾病的发生发展密切相关，值得进一步对SALL4对某些疾病的发病机制进行研究。
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2SALL4在疾病中的表达
2.1SALL4与遗传性疾病SALL4突变导致了Okihiro综合征/Duane综合征(前臂畸形和耳聋，或者桡侧手畸形、眼肌运动受限)[12~14]，极大地引起了人们对SALL4兴趣，进一步研究表明SALL4与一些遗传性疾病的发生、发展的关系。
SALL1突变与常染色体显性遗传病Townes-Brocks综合征有关，主要表现为泌尿生殖道、肛门、上肢和心脏畸形[15]。
SALL4突变导致了Okihiro综合征/Duane综合征的发生，其是一种常染色体显性遗传病，SALL4外显子2的单碱基对缺失改变了氨基酸的类型，导致外显子3中编码精氨酸的2593C-T转变为终止密码子，临床表现主要为桡侧手畸形、眼外肌和内收肌运动受限，前臂畸形和耳聋[3]。
家族性IVIC疾病也是SALL4突变引起的一种常染色体显性遗传病，SALL4外显子3存在1个杂合的碱基缺失，导致下游的第44号终止密码子缺失，临床症状部分类似于Okihiro综合征，偶发造血系统异常症状[16]。
, 百拇医药
2.2SALL4与造血系统疾病SALL4突变引起的家族性IVIC疾病偶发造血系统异常临床症状，另外，SALL4在造血干细胞中表达，随原始细胞的分化成熟，其表达下调，对维持胚胎干细胞的多向潜能有重要作用[3]。因此，SALL4在血液细胞中的表达变化与差异使人们很容易将SALL4与造血系统疾病联系在一起。
在正常造血细胞发育过程中，SALL4主要表达于造血干祖细胞中，随着细胞的分化成熟，SALL4在祖细胞中表达逐渐减少，而在成熟造血细胞中表达减弱或消失，对维持胚胎干细胞的多向发育潜能和自我更新具有重要作用[4，5，17]。
近年来越来越多的研究表明SALL4高表达与造血系统某些恶性肿瘤的发病有关，SALL4高表达的转基因小鼠可以导致急性细胞白血病(AML)的发生，表明SALL4在AML的发生和发展中具有重要作用[4]。另外，多项研究表明SALL4在急慢性髓细胞白血病和B细胞急性淋巴细胞白血病中高表达[5，18，19]，而且SALL4是白血病细胞生存和凋亡的一个重要的调节因子[10]。有研究发现SALL4能被Wnt信号通路中的TCF/LEF所激活，影响靶基因c-myc、cyclin D1的表达，这也可能是SALL4参与白血病发生发展的一种机制[8]。此外，BMI-1是维持干细胞多能性和促进白血病发生的致癌基因，BMI-1又为SALL4的作用靶基因[3,11]，SALL4可能通过激活此靶基因促进造血干细胞的不断增殖，从而导致白血病的发生发展。但是，SALL4选择性表达于某些类型的白血病：SALL4在急性髓性白血病(AML)和急性B细胞性白血病/淋巴瘤(B-ALL)中高表达，在健康人造血细胞、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤等低表达或不表达[9]。可能与SALL4和BMI-1基因的启动子结合启动转录时，影响内源性BMI-1基因的表达水平，存在剂量依赖性有关[11]。, 百拇医药(卜建设 李宝艳 秦成路 廖莳)
【关键词】SALL4；原癌基因；肿瘤
Research Advances of SALL4 in Disease BU Jian-she1，LI Bao-yan2，QIN Cheng-lu2,LIAO Shi2.1Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001,China
【Abstract】SALL4 which is essential for pluripotency and self-renewal of embryonic stem cells is a novel proto-oncogene. Genetic mutations, overexpression and regulation of SALL4 may breed some diseases. This article reviews the molecular structure, biological functions and mechanisms of SALL4, and the relationship of SALL4 and diseases.
, http://www.100md.com
【Key words】SALL4；Proto-oncogene；Tumour
癌基因和抑癌基因是肿瘤发生机制研究中的重大发现。近年来，随着研究的深入，不断有新的癌基因和抑癌基因被发现。癌基因通过突变、转位等机制激活后的表达产物促进细胞发生病变。人类婆罗双树样基因-4(SALL4)是一种新发现的原癌基因，多项研究表明，其与遗传性疾病、白血病、淋巴瘤等疾病的发生发展有密切关系。
1SALL4的生物学特性
人类婆罗双树样基因(SALL)与参与果蝇多种器官发育的果蝇婆罗双树基因Spalt为同源基因[1]。SALL家族共4个成员，即SALL1~SALLI4，SALL4位于人类20号染色体q13[2]。SALL4是一种新发现的原癌基因，是一种锌指蛋白转录因子，包括SALL4A和SALL4B两个亚型[3]。SALL4A亚型包含4个外显子，SALL4B亚型与SALL4A亚型相比，缺少第2外显子C末端部分序列；SALL4的启动子存在STA T3的结合域，下调STA T3活性能明显抑制SALL4的表达，说明SALL4受STA T3调节[4]。
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SALL4基因编码的蛋白质属于C2H2型锌指转录子，定位于细胞核内，SALL4A基因编码的蛋白质由1053个氨基酸组成，相对分子量为165000，具有8个锌指结构，而SALL4B基因编码的蛋白质仅由617个氨基酸组成，相对分子量为95000，具有3个锌指结构[3,4]，SALL4蛋白的结构表现其蛋白表达较为保守。在人体中，SALL4蛋白在多数组织中均有表达[4,5]。SALL4在进化上具有高度保守性和在组织上广泛分布性，说明SALL4在人体正常发育中有重要作用。
近年来研究发现，SALL4基因是维持胚胎干细胞功能的重要调控基因，SALL4通过Pousfl调节胚胎干细胞和早期胚胎发育[6,7]。SALL4在维持胚胎干细胞的多能性和自我更新中具有重要作用，细胞增殖测定发现，SALL4表达水平降低与细胞周期S期细胞降低、G1~G2期细胞增加有显著相关性[4]。SALL4的启动子存在STA T3的结合域，下调STA T3活性能明显抑制SALL4的表达，说明SALL4可受STA T3调节[4]，而STA T3信号转导通路与肿瘤关系十分密切[5]。另外，SALL4转录可有效激活经典的Wnt信号转导通路，Wnt信号的靶基因为c-myc、cyclin D1、MMP27等，此通路在肿瘤发生发展过程中扮演了重要的角色，提示SALL4具有导致肿瘤发生的潜能[8]。近年来有研究表明SALL4在造血系统某些恶性肿瘤的发生和发展中具有重要作用[9，10]。BMI-1也是SALL4的作用靶基因[3]，有研究表明，SALL4能与BMI-1基因的启动子结合启动转录，影响内源性BMI-1基因的表达水平，且该反应存在剂量依赖性，并且认为BMI-1是SALL4的直接靶基因之一[11]，因此两者协同可能在弥漫大B细胞淋巴瘤中的发生和发展中具有重要作用。因此，SALL4与某些疾病的发生发展密切相关，值得进一步对SALL4对某些疾病的发病机制进行研究。
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2SALL4在疾病中的表达
2.1SALL4与遗传性疾病SALL4突变导致了Okihiro综合征/Duane综合征(前臂畸形和耳聋，或者桡侧手畸形、眼肌运动受限)[12~14]，极大地引起了人们对SALL4兴趣，进一步研究表明SALL4与一些遗传性疾病的发生、发展的关系。
SALL1突变与常染色体显性遗传病Townes-Brocks综合征有关，主要表现为泌尿生殖道、肛门、上肢和心脏畸形[15]。
SALL4突变导致了Okihiro综合征/Duane综合征的发生，其是一种常染色体显性遗传病，SALL4外显子2的单碱基对缺失改变了氨基酸的类型，导致外显子3中编码精氨酸的2593C-T转变为终止密码子，临床表现主要为桡侧手畸形、眼外肌和内收肌运动受限，前臂畸形和耳聋[3]。
家族性IVIC疾病也是SALL4突变引起的一种常染色体显性遗传病，SALL4外显子3存在1个杂合的碱基缺失，导致下游的第44号终止密码子缺失，临床症状部分类似于Okihiro综合征，偶发造血系统异常症状[16]。
, 百拇医药
2.2SALL4与造血系统疾病SALL4突变引起的家族性IVIC疾病偶发造血系统异常临床症状，另外，SALL4在造血干细胞中表达，随原始细胞的分化成熟，其表达下调，对维持胚胎干细胞的多向潜能有重要作用[3]。因此，SALL4在血液细胞中的表达变化与差异使人们很容易将SALL4与造血系统疾病联系在一起。
在正常造血细胞发育过程中，SALL4主要表达于造血干祖细胞中，随着细胞的分化成熟，SALL4在祖细胞中表达逐渐减少，而在成熟造血细胞中表达减弱或消失，对维持胚胎干细胞的多向发育潜能和自我更新具有重要作用[4，5，17]。
近年来越来越多的研究表明SALL4高表达与造血系统某些恶性肿瘤的发病有关，SALL4高表达的转基因小鼠可以导致急性细胞白血病(AML)的发生，表明SALL4在AML的发生和发展中具有重要作用[4]。另外，多项研究表明SALL4在急慢性髓细胞白血病和B细胞急性淋巴细胞白血病中高表达[5，18，19]，而且SALL4是白血病细胞生存和凋亡的一个重要的调节因子[10]。有研究发现SALL4能被Wnt信号通路中的TCF/LEF所激活，影响靶基因c-myc、cyclin D1的表达，这也可能是SALL4参与白血病发生发展的一种机制[8]。此外，BMI-1是维持干细胞多能性和促进白血病发生的致癌基因，BMI-1又为SALL4的作用靶基因[3,11]，SALL4可能通过激活此靶基因促进造血干细胞的不断增殖，从而导致白血病的发生发展。但是，SALL4选择性表达于某些类型的白血病：SALL4在急性髓性白血病(AML)和急性B细胞性白血病/淋巴瘤(B-ALL)中高表达，在健康人造血细胞、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤等低表达或不表达[9]。可能与SALL4和BMI-1基因的启动子结合启动转录时，影响内源性BMI-1基因的表达水平，存在剂量依赖性有关[11]。, 百拇医药(卜建设 李宝艳 秦成路 廖莳)