维生素D与自身免疫性疾病的研究新进展(1)
【摘要】 维生素D是脂溶性维生素，属于类固醇化合物。近年来发现维生素D还是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，除调节骨和钙磷代谢，防治骨质疏松外，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，维持免疫内稳态。最近多个研究发现维生素D在1型糖尿病(T1DM)、多发性硬化症(MS)、自身免疫性甲状腺疾病(AITDs)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病中显著减少，提示维生素D可能与上述疾病存在相关性。本文就维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。
【关键词】 维生素D； 自身免疫性疾病； 免疫调节
中图分类号 R181.13 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)26-0158-03
维生素D是脂溶性维生素，属于类固醇化合物。近年来发现维生素D还是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，除调节骨和钙磷代谢，防治骨质疏松外，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，维持免疫内稳态[1]。维生素D的生物学效应主要通过与维生素D受体(VDR)结合后表现出来，而人体内几乎所有的组织和细胞中均存在VDR的表达[2]。最近多个研究发现维生素D在1型糖尿病(T1DM)、多发性硬化症(MS)、自身免疫性甲状腺疾病(AITDs)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病中显著减少，提示维生素D可能与上述疾病存在相关性。本文就维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。
, 百拇医药
1 维生素D的合成与生物学活性
人体可从食物中获得部分维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)，但大部分维生素D都是皮肤在紫外线的照射下合成的。维生素D在经肝脏及肾脏分别进行25、1位羟化为活性维生素D3[3]。活性维生素D3与高亲和力的VDR结合而调节有关基因的表达，达到调节机体免疫系统功能的生物学效应，包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生。
2 维生素D与自身免疫性疾病
2.1 维生素D与1型糖尿病
1型糖尿病(T1DM)是由致病性T细胞介导，最终导致分泌胰岛素的B细胞严重受损的器官特异性自身免疫性疾病[4]。T1DM患者普遍存在维生素D缺乏，美国Joslin糖尿病中心的研究者报告，约3/4的T1DM幼儿和少年都缺乏足够的维生素D，我国王宓等[5]研究发现DM患者发生维生素D缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。
, 百拇医药
维生素D在T1DM发病机制中起到重要的作用，其可通过抑制炎性反应、促进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗等机制参与T1DM的发病[6]。Norman等[7]和Cade等[8]通过动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少，予单次皮下注射维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。此外，与野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升[9]。同样的，Dunlop等[10]研究发现，维生素D能够直接激活骨骼肌、脂肪细胞上的过氧化物体增殖体激活受体8(PPAR8)，从而改善胰岛素敏感性。
在T1DM患者补充维生素D有着重要的意义。Hypponen等[11]学者研究发现缺乏维生素D的儿童其T1DM的发病风险增加200%，而补充维生素D可使DM的患病风险降低80%，同时，对婴儿确保补充足够维生素D有助于逆转T1DM发生的增加趋势。欧洲一项病例对照研究和芬兰出生队列研究也显示，婴儿期补充维生素D与T1DM的发病危险呈显著负相关。同时有研究得出，血清25-(OH)D的水平较低可能会增加儿童T1DM以及发生酮症酸中毒的风险[12]。
, 百拇医药
2.2 维生素D与多发性硬化症
多发性硬化症(MS)是一种发生于中枢神经系统(脑部及脊髓)的自体免疫性疾病。我国曹丽丽等[13]研究得出MS患者维生素D、VDR水平明显低于正常对照组，维生素D可以协助维持一种免疫抑制紧张状态。但当维生素D及(或)其受体缺乏或减少时，这种免疫抑制状态受到破坏，发生免疫紊乱，而促进了MS的发生和发展。同时他们还发现缓解期维生素D、VDR水平低于复发期，认为维生素D3和(或)其受体减少是MS的潜在危险因素，是MS频繁复发的病理生理基础。
维生素D作为一种免疫调节剂，既可预防及治疗疾病，又不会引起广泛的免疫抑制作用，并且在动物实验已经证实其对MS有一定的预防作用。Munger等[14]对美国7万军方人员的研究发现，MS患者脱髓鞘的发生与维生素D3水平的季节性波动一致，且口服维生素D3后可减少MS的发生。在一项长达20年，以18.7万名美国女性为对象的研究发现服用含有维生素D的复合维生素片的人发生MS的比例比不服用维生素片剂的妇女低40%[15]。晒太阳是人类产生维生素D的主要方法，研究人员发现离赤道越远的地方罹患MS的人数越多。在美国一项大型的研究中也发现，居住在较高纬度地区的妇女，诊断出MS的比例是居住在南方地区妇女的3.5倍。
, http://www.100md.com
2.3 维生素D与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因不明，具有免疫异常和多系统损害的自身免疫性疾病，可累及全身多个器官、系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，可急性、慢性或隐匿起病[16]。最近的研究认为维生素D缺乏使人体发生免疫耐受缺失，可能与SLE的发生发展有关。多项随机对照研究得出，SLE患者维生素D含量降低非常普遍，SLE患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢[1]从而导致患者维生素D缺乏，以及抗维生素D抗体也可导致维生素D减少[17]。国内外研究报道SLE患者血清25(OH)D水平不足与缺乏的发生率在50%～75%。维生素D在SLE调节氧化应激，且维生素D改善SLE动物模型的炎症反应。然而，低的维生素D水平可能会引起一个持续的炎症的过程[18]。动物实验也证明，血清维生素D水平在SLE中有重要作用。在SLE，活性维生素D与大剂量激素的治疗效果相似，可减轻狼疮鼠尿蛋白、关节肿胀及肾损害。Doria等[19]得出维生素D具有改善SLE病情甚至治疗SLE的能力。同时，维生素D预防SLE的常见并发症(如认知功能障碍、代谢综合征、感染)也起着重要的作用[20]。, 百拇医药(权志慧 夏成云)
【关键词】 维生素D； 自身免疫性疾病； 免疫调节
中图分类号 R181.13 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)26-0158-03
维生素D是脂溶性维生素，属于类固醇化合物。近年来发现维生素D还是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，除调节骨和钙磷代谢，防治骨质疏松外，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，维持免疫内稳态[1]。维生素D的生物学效应主要通过与维生素D受体(VDR)结合后表现出来，而人体内几乎所有的组织和细胞中均存在VDR的表达[2]。最近多个研究发现维生素D在1型糖尿病(T1DM)、多发性硬化症(MS)、自身免疫性甲状腺疾病(AITDs)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病中显著减少，提示维生素D可能与上述疾病存在相关性。本文就维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。
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1 维生素D的合成与生物学活性
人体可从食物中获得部分维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)，但大部分维生素D都是皮肤在紫外线的照射下合成的。维生素D在经肝脏及肾脏分别进行25、1位羟化为活性维生素D3[3]。活性维生素D3与高亲和力的VDR结合而调节有关基因的表达，达到调节机体免疫系统功能的生物学效应，包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生。
2 维生素D与自身免疫性疾病
2.1 维生素D与1型糖尿病
1型糖尿病(T1DM)是由致病性T细胞介导，最终导致分泌胰岛素的B细胞严重受损的器官特异性自身免疫性疾病[4]。T1DM患者普遍存在维生素D缺乏，美国Joslin糖尿病中心的研究者报告，约3/4的T1DM幼儿和少年都缺乏足够的维生素D，我国王宓等[5]研究发现DM患者发生维生素D缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。
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维生素D在T1DM发病机制中起到重要的作用，其可通过抑制炎性反应、促进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗等机制参与T1DM的发病[6]。Norman等[7]和Cade等[8]通过动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少，予单次皮下注射维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。此外，与野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升[9]。同样的，Dunlop等[10]研究发现，维生素D能够直接激活骨骼肌、脂肪细胞上的过氧化物体增殖体激活受体8(PPAR8)，从而改善胰岛素敏感性。
在T1DM患者补充维生素D有着重要的意义。Hypponen等[11]学者研究发现缺乏维生素D的儿童其T1DM的发病风险增加200%，而补充维生素D可使DM的患病风险降低80%，同时，对婴儿确保补充足够维生素D有助于逆转T1DM发生的增加趋势。欧洲一项病例对照研究和芬兰出生队列研究也显示，婴儿期补充维生素D与T1DM的发病危险呈显著负相关。同时有研究得出，血清25-(OH)D的水平较低可能会增加儿童T1DM以及发生酮症酸中毒的风险[12]。
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2.2 维生素D与多发性硬化症
多发性硬化症(MS)是一种发生于中枢神经系统(脑部及脊髓)的自体免疫性疾病。我国曹丽丽等[13]研究得出MS患者维生素D、VDR水平明显低于正常对照组，维生素D可以协助维持一种免疫抑制紧张状态。但当维生素D及(或)其受体缺乏或减少时，这种免疫抑制状态受到破坏，发生免疫紊乱，而促进了MS的发生和发展。同时他们还发现缓解期维生素D、VDR水平低于复发期，认为维生素D3和(或)其受体减少是MS的潜在危险因素，是MS频繁复发的病理生理基础。
维生素D作为一种免疫调节剂，既可预防及治疗疾病，又不会引起广泛的免疫抑制作用，并且在动物实验已经证实其对MS有一定的预防作用。Munger等[14]对美国7万军方人员的研究发现，MS患者脱髓鞘的发生与维生素D3水平的季节性波动一致，且口服维生素D3后可减少MS的发生。在一项长达20年，以18.7万名美国女性为对象的研究发现服用含有维生素D的复合维生素片的人发生MS的比例比不服用维生素片剂的妇女低40%[15]。晒太阳是人类产生维生素D的主要方法，研究人员发现离赤道越远的地方罹患MS的人数越多。在美国一项大型的研究中也发现，居住在较高纬度地区的妇女，诊断出MS的比例是居住在南方地区妇女的3.5倍。
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2.3 维生素D与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因不明，具有免疫异常和多系统损害的自身免疫性疾病，可累及全身多个器官、系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，可急性、慢性或隐匿起病[16]。最近的研究认为维生素D缺乏使人体发生免疫耐受缺失，可能与SLE的发生发展有关。多项随机对照研究得出，SLE患者维生素D含量降低非常普遍，SLE患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢[1]从而导致患者维生素D缺乏，以及抗维生素D抗体也可导致维生素D减少[17]。国内外研究报道SLE患者血清25(OH)D水平不足与缺乏的发生率在50%～75%。维生素D在SLE调节氧化应激，且维生素D改善SLE动物模型的炎症反应。然而，低的维生素D水平可能会引起一个持续的炎症的过程[18]。动物实验也证明，血清维生素D水平在SLE中有重要作用。在SLE，活性维生素D与大剂量激素的治疗效果相似，可减轻狼疮鼠尿蛋白、关节肿胀及肾损害。Doria等[19]得出维生素D具有改善SLE病情甚至治疗SLE的能力。同时，维生素D预防SLE的常见并发症(如认知功能障碍、代谢综合征、感染)也起着重要的作用[20]。, 百拇医药(权志慧 夏成云)
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