刘少稳:房颤导管消融围术期抗凝治疗“无桥接”成趋势(4)
RE-CIRCUIT研究结果与抗凝治疗的长期随机评估研究(RE-LY)、多项世界研究结果一致，证明了达比加群150mgBID较华法林降低大出血风险，安全性更优，并为NOACs用于房颤消融术围手术期提供了更有力的证据。
VENTURE-AF研究(不间断利伐沙班20mgQDvs.不间断华法林目标INR2.0～3.0)，是一项前瞻性、随机临床研究。该研究入选248例房颤患者，在导管消融后随机分为两组，分别接受利伐沙班20mgOD(n=124)与不间断华法林(n=124)治疗，主要终点：鞘管拔出后至术后(30±5)天的大出血。随访结果仅证明不间断NOAC与不间断华法林治疗的血栓栓塞和出血事件发生率相似。大出血：利伐沙班0/123例vs.华法林1/121例;血管栓塞事件：利伐沙班0/124例vs.华法林2/124例。任意心血管事件：利伐沙班26例vs.华法林25例;任意出血事件21例vs.华法林18例;非大出血事件：利伐沙班21例vs.华法林17例;其他任意手术相关心血管事件：利伐沙班5例vs.华法林25例。该项研究为何得出达比加群和华法林在有效性和安全性相似的结果？分析其原因主要有两点，一是入选的患者较少，二是入选的房颤患者CHA2DS2-VASc评分较低(为1.6)，是低危卒中患者，因而心血管事件率发生率低。
, 百拇医药
2018年初最新发布的AXAFA研究结果显示，NOAC(阿哌沙班)用于房颤消融术围手术期得到了更加夯实的证据。该研究分为不间断阿哌沙班vs.不间断华法林(目标INR2.0～3.0)两组。主要终点是入组到导管消融术后3个月的全因死亡或严重心血管事件的复合终点，阿哌沙班5mgBID组vs.华法林组。研究结果显示，两组有效性和安全性相近。大出血：阿哌沙班22/318例vs.华法林23/315例，包括死亡2例(0.3%)，卒中2例(0.3%)和ISTH定义的大出血24例(3.8%)。血栓栓塞事件：阿哌沙班2/318例vs.华法林0/315例。RE-CIRCUIT、VENTURE-AF和AXAFA三项研究均提示，达比加群、利伐沙班在有效性方面不劣于华法林，在安全性方面(尤其是ABRIDGE-J研究和RE-CIRCUIT研究)均显示达比加群优于华法林，且达比加群真正实现了在导管消融期间不间断使用。
艾多沙班的ELIMINATE-AF研究(不间断NOACvs.不间断VKA目标INR2.0～3.0)的主要终点是导管消融术后1～90天的全因死亡、卒中和ISTH定义的大出血复合终点。研究目前仍在进行中。刘少稳教授提示，艾多沙班(Edoxaban)以往翻译为依度沙班，2018年12月在我国获批上市。艾多沙班在哺乳期用药的临床研究还在继续进行，分析以上已发表的全球性研究结果发现，新型口服抗凝药物的有效性基本都不劣于华法林，安全性多优于华法林。安全性优于华法林的主要依据是RE-CIRCUIT研究中NOACs与华法林相比减少了大出血77%，同时在亚洲人群(ABRIDGE-J研究)也得出同样的结果。
, 百拇医药
第5项研究是AEIOU研究[不间断NOAC(阿哌沙班)vs.间断VKA]。主要终点：随机分组到导管消融术后1个月的临床显著出血和血栓栓塞事件，该研究仍在进行中。
这些研究结果公布或进行后，国际指南中就进行了一些相应的更新。2017年HRS/EHRA/ECAS/亚太心脏节律协会(APHRS)/拉美心脏起搏与电生理协会(SOLAECE)房颤消融术专家共识声明提出，推荐对于已经使用华法林或达比加群抗凝治疗的患者，房颤消融的围手术期无需间断使用华法林、达比加群(IA推荐)。对于已经使用利伐沙班抗凝治疗的行房颤消融的患者，无需间断使用利伐沙班治疗(IB-R)。RE-CIRCUIT研究的良性结局支持一类推荐证据级别，但如前所述由于该研究不具备足够的统计学效能，因此证据级别降低为IB。
该指南的证据等级和常规指南存在一些差異。A表示来自≥1项随机化临床试验的高质量证据，或高质量随机化临床试验的荟萃分析，或≥1项随机化试验的高质量注册研究。B-R表示来自≥1项随机化临床试验的中等质量证据，或中等质量随机化临床试验的荟萃分析;B-NR表示来自≥1项设计良好且执行良好的非随机研究、观察性研究或注册研究的中等级别证据;C-EO定义为基于共识制定小组临床经验的专家共识。
, http://www.100md.com
刘少稳教授指出，强调围手术期的管理十分重要，除了抗凝药围术期无需停药及用药足量之外，术中导管到位后早期运用肝素高强度抗凝达标，控制活化凝血时间(ACT)300～400s，可减少栓塞事件的发生。而使用新型口服抗凝药不可回避的问题是其ACT达标的速度比华法林慢，在同样情况下肝素的使用量超过华法林，这些经验都需要逐渐积累。有经验的临床医师可能会发现，导管消融术前华法林未停用，术中负荷量肝素需要达到ACT300s，可能就是以往标准量的2/3，如以往需要负荷量肝素100IU/kg，现在可减至70～80IU/kg。但达比加群等新型口服抗凝药术前未停用，术中肝素的使用量比华法林增加20%～30%。即是说术中达到目标活化凝血时间所需要使用的肝素量以及所需时间均高于华法林。如果应用新型口服抗凝药物术中不增加肝素的使用量，ACT达标的时间就会出现明显延长，从而增加了血栓栓塞风险，因此应注意增加肝素使用量以降低围手术期血栓栓塞的发生。
导管消融属于较为复杂的手术，房颤患者的血栓栓塞风险可能较高，因此围手术期对患者的管理十分重要。比如文献报道的病例：男性，52岁，阵发性心房颤动(PAF)，CHA2DS2-VASc评分为4分，拟行冷冻消融治疗，患者术前未停用华法林(INR2.3)，术前TEE(经食道超声心动图)(-)，单次房间隔穿刺后肝素盐水(10IU/mL)冲鞘，负荷量肝素(100IU/kg)，将可调弯12F鞘以更换8F房间隔穿刺鞘，肝素盐水灌注冲鞘，3分钟没有连续冲长鞘，发现鞘管上带出血栓，立即检测ACT511秒(负荷量肝素10分钟后)，抽吸血栓失败，回撤穿刺鞘至右房，手术结束。(KiedrowiczRM，etal.JCardiovascElectrophysiol，2013)。以上病例为何ACT达标还出现血栓？刘少稳教授解释，完成房间隔穿刺后，当血液流入12F鞘或8F的长鞘管，就如血流到体外一样，血液将在鞘管内迅速凝固从而发生血栓栓塞。房颤围手术期管理的关键是预防栓塞和出血的风险，其中鞘管管理也十分重要。刘少稳教授谈到，对长鞘管术中管理有两种办法，一是手术过程中采用持续低浓度肝素冲鞘可防止鞘管内血栓形成。二是可通过术中灌注浓肝素来预防鞘管内血栓形成。这是刘少稳教授个人摸索出的一套方法，20年前最早开展房颤导管消融时，考虑到鞘管内血栓形成的风险，想到往鞘管内灌注浓肝素来预防血栓栓塞是否可行？通过查找文献发现，针对浓肝素的相关研究显示，检验科的经验是在体外采血过程中，使肝素和血液始终保持迅速均匀混合，以达到使血液不凝固的目的。那么，需要用多少浓度的肝素？如果往体外采集的1毫升血液里灌注16～20单位肝素可保持血液不凝固。, 百拇医药(费菲)
VENTURE-AF研究(不间断利伐沙班20mgQDvs.不间断华法林目标INR2.0～3.0)，是一项前瞻性、随机临床研究。该研究入选248例房颤患者，在导管消融后随机分为两组，分别接受利伐沙班20mgOD(n=124)与不间断华法林(n=124)治疗，主要终点：鞘管拔出后至术后(30±5)天的大出血。随访结果仅证明不间断NOAC与不间断华法林治疗的血栓栓塞和出血事件发生率相似。大出血：利伐沙班0/123例vs.华法林1/121例;血管栓塞事件：利伐沙班0/124例vs.华法林2/124例。任意心血管事件：利伐沙班26例vs.华法林25例;任意出血事件21例vs.华法林18例;非大出血事件：利伐沙班21例vs.华法林17例;其他任意手术相关心血管事件：利伐沙班5例vs.华法林25例。该项研究为何得出达比加群和华法林在有效性和安全性相似的结果？分析其原因主要有两点，一是入选的患者较少，二是入选的房颤患者CHA2DS2-VASc评分较低(为1.6)，是低危卒中患者，因而心血管事件率发生率低。
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2018年初最新发布的AXAFA研究结果显示，NOAC(阿哌沙班)用于房颤消融术围手术期得到了更加夯实的证据。该研究分为不间断阿哌沙班vs.不间断华法林(目标INR2.0～3.0)两组。主要终点是入组到导管消融术后3个月的全因死亡或严重心血管事件的复合终点，阿哌沙班5mgBID组vs.华法林组。研究结果显示，两组有效性和安全性相近。大出血：阿哌沙班22/318例vs.华法林23/315例，包括死亡2例(0.3%)，卒中2例(0.3%)和ISTH定义的大出血24例(3.8%)。血栓栓塞事件：阿哌沙班2/318例vs.华法林0/315例。RE-CIRCUIT、VENTURE-AF和AXAFA三项研究均提示，达比加群、利伐沙班在有效性方面不劣于华法林，在安全性方面(尤其是ABRIDGE-J研究和RE-CIRCUIT研究)均显示达比加群优于华法林，且达比加群真正实现了在导管消融期间不间断使用。
艾多沙班的ELIMINATE-AF研究(不间断NOACvs.不间断VKA目标INR2.0～3.0)的主要终点是导管消融术后1～90天的全因死亡、卒中和ISTH定义的大出血复合终点。研究目前仍在进行中。刘少稳教授提示，艾多沙班(Edoxaban)以往翻译为依度沙班，2018年12月在我国获批上市。艾多沙班在哺乳期用药的临床研究还在继续进行，分析以上已发表的全球性研究结果发现，新型口服抗凝药物的有效性基本都不劣于华法林，安全性多优于华法林。安全性优于华法林的主要依据是RE-CIRCUIT研究中NOACs与华法林相比减少了大出血77%，同时在亚洲人群(ABRIDGE-J研究)也得出同样的结果。
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第5项研究是AEIOU研究[不间断NOAC(阿哌沙班)vs.间断VKA]。主要终点：随机分组到导管消融术后1个月的临床显著出血和血栓栓塞事件，该研究仍在进行中。
这些研究结果公布或进行后，国际指南中就进行了一些相应的更新。2017年HRS/EHRA/ECAS/亚太心脏节律协会(APHRS)/拉美心脏起搏与电生理协会(SOLAECE)房颤消融术专家共识声明提出，推荐对于已经使用华法林或达比加群抗凝治疗的患者，房颤消融的围手术期无需间断使用华法林、达比加群(IA推荐)。对于已经使用利伐沙班抗凝治疗的行房颤消融的患者，无需间断使用利伐沙班治疗(IB-R)。RE-CIRCUIT研究的良性结局支持一类推荐证据级别，但如前所述由于该研究不具备足够的统计学效能，因此证据级别降低为IB。
该指南的证据等级和常规指南存在一些差異。A表示来自≥1项随机化临床试验的高质量证据，或高质量随机化临床试验的荟萃分析，或≥1项随机化试验的高质量注册研究。B-R表示来自≥1项随机化临床试验的中等质量证据，或中等质量随机化临床试验的荟萃分析;B-NR表示来自≥1项设计良好且执行良好的非随机研究、观察性研究或注册研究的中等级别证据;C-EO定义为基于共识制定小组临床经验的专家共识。
, http://www.100md.com
刘少稳教授指出，强调围手术期的管理十分重要，除了抗凝药围术期无需停药及用药足量之外，术中导管到位后早期运用肝素高强度抗凝达标，控制活化凝血时间(ACT)300～400s，可减少栓塞事件的发生。而使用新型口服抗凝药不可回避的问题是其ACT达标的速度比华法林慢，在同样情况下肝素的使用量超过华法林，这些经验都需要逐渐积累。有经验的临床医师可能会发现，导管消融术前华法林未停用，术中负荷量肝素需要达到ACT300s，可能就是以往标准量的2/3，如以往需要负荷量肝素100IU/kg，现在可减至70～80IU/kg。但达比加群等新型口服抗凝药术前未停用，术中肝素的使用量比华法林增加20%～30%。即是说术中达到目标活化凝血时间所需要使用的肝素量以及所需时间均高于华法林。如果应用新型口服抗凝药物术中不增加肝素的使用量，ACT达标的时间就会出现明显延长，从而增加了血栓栓塞风险，因此应注意增加肝素使用量以降低围手术期血栓栓塞的发生。
导管消融属于较为复杂的手术，房颤患者的血栓栓塞风险可能较高，因此围手术期对患者的管理十分重要。比如文献报道的病例：男性，52岁，阵发性心房颤动(PAF)，CHA2DS2-VASc评分为4分，拟行冷冻消融治疗，患者术前未停用华法林(INR2.3)，术前TEE(经食道超声心动图)(-)，单次房间隔穿刺后肝素盐水(10IU/mL)冲鞘，负荷量肝素(100IU/kg)，将可调弯12F鞘以更换8F房间隔穿刺鞘，肝素盐水灌注冲鞘，3分钟没有连续冲长鞘，发现鞘管上带出血栓，立即检测ACT511秒(负荷量肝素10分钟后)，抽吸血栓失败，回撤穿刺鞘至右房，手术结束。(KiedrowiczRM，etal.JCardiovascElectrophysiol，2013)。以上病例为何ACT达标还出现血栓？刘少稳教授解释，完成房间隔穿刺后，当血液流入12F鞘或8F的长鞘管，就如血流到体外一样，血液将在鞘管内迅速凝固从而发生血栓栓塞。房颤围手术期管理的关键是预防栓塞和出血的风险，其中鞘管管理也十分重要。刘少稳教授谈到，对长鞘管术中管理有两种办法，一是手术过程中采用持续低浓度肝素冲鞘可防止鞘管内血栓形成。二是可通过术中灌注浓肝素来预防鞘管内血栓形成。这是刘少稳教授个人摸索出的一套方法，20年前最早开展房颤导管消融时，考虑到鞘管内血栓形成的风险，想到往鞘管内灌注浓肝素来预防血栓栓塞是否可行？通过查找文献发现，针对浓肝素的相关研究显示，检验科的经验是在体外采血过程中，使肝素和血液始终保持迅速均匀混合，以达到使血液不凝固的目的。那么，需要用多少浓度的肝素？如果往体外采集的1毫升血液里灌注16～20单位肝素可保持血液不凝固。, 百拇医药(费菲)