非甾体类抗炎药治疗强直性脊柱炎的研究现状及展望(1)
【摘 要】 非甾体类抗炎药是治疗强直性脊柱炎的一线药物。随着制药水平和科技的进步，非甾体类抗炎药在制剂类型、服用方法、临床疗效和副作用等方面均有明显改善，对于非甾体类药物治疗强直性脊柱炎方面的研究逐渐增多。就近年来非甾体类抗炎药治疗强直性脊柱炎的作用机制、临床疗效及其副作用等方面进行综述。
【关键词】 脊柱炎，强直性；非甾体类抗炎药；作用机制；临床疗效；副作用；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.017
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种以中轴关节慢性炎症为主、原因不明的慢性全身性系统性疾病[1]，多发于青壮年[2]。AS病变特点是几乎全部累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发结膜炎、眼色素膜炎、溃疡性结肠炎、Crohn病等关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和骨性强直。目前，临床上常用于治疗AS的药物有非甾体类抗炎药(NSAIDs)、慢作用抗风湿药、糖皮质激素以及生物制剂。其中以NSAIDs较为常用，这类药物可以很好地改善临床症状，提高生活质量，但不能阻止病情进展[3]。NSAIDs作为一种环氧化酶(COX)抑制剂，依据化学结构的不同可分为：①丙酸类，如布洛芬、奈普生等；②水杨酸类，如双氯芬酸、吲哚美辛等；③邻氨基苯甲酸类，如氯芬那酸等；④萘基烷酮类，如萘丁美酮等；⑤昔康类，如美洛昔康、氯诺昔康等；⑥昔布类，如塞来昔布等。此类药物取得良好临床疗效的同时，也存在着诸如胃肠道损害等不良反应。本文就近年来NSAIDs治疗AS方面的相关研究进行综述。
1 NSAIDs治疗AS的现状
NSAIDs一直被认为是治疗AS患者疼痛和晨僵的一线药物[4]，但其胃肠道和心血管等方面的副作用极大地限制了其临床应用。到目前为止，国内外至少有12项随机、对照临床试验研究显示，NSAIDs治疗AS的效果显著优于安慰剂对照组。约15%的活动期AS患者接受足量NSAIDs治疗后，可达到国际强直性脊柱炎评价工作组(ASAS)制订的部分缓解标准[5]。近年来，经研究发现，NSAIDs不仅能有效改善AS患者的临床症状，而且还可以在一定程度上延缓AS的影像学进展。随着新型制剂的深入研究，其副作用和不良反应也有了较大的改善。2010年，ASAS/欧州抗风湿联盟(EULAR)在更新的AS管理推荐意见中明确指出，NSAIDs仍是治疗早期AS的一线药物[6]。
2 NSAIDs治疗AS的临床疗效与作用机制
2.1 抗 炎 NSAIDs抗炎的主要机制是抑制COX的活性来阻止前列腺素(PGs)的合成，进而产生抗炎作用。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃黏膜、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流及胃液分泌等相关调节。其功能主要是参与调节保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周及肾脏血流量等，对COX-1活性的抑制是产生不良反应的毒理学基础。COX-2为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂生成花生四烯酸，再经过COX-2催化加氧生成PGs；PGs可导致血管扩张和组织水肿，与缓激肽协同致炎，所以对COX-2活性的抑制是发挥抗炎效应的基础。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成，并同时抑制参与炎症反应的细胞黏附分子的活性表达密切相关。此类药对AS的病变过程虽不能遏制，但在AS急性期及慢性病程中，都可以改善患者的临床症状，如减轻疼痛和僵硬感，增加关节活动度，提高患者生活质量。Benhamou等[7]观察发现，规律应用NSAIDs可在一定程度上降低患者的某些炎症指标(如CRP)。
2.2 镇 痛 NSAIDs对于伴有僵硬或夜晚加重的疼痛症状效果更好，其镇痛机制主要是抑制PGs的合成，从而使局部痛觉感受器对缓激肽等炎性致痛物质的敏感性降低。有研究发现，NSAIDs可直接进入脂质双层，阻断神经信号传导，产生止痛作用。有随机对照临床试验研究表明，包括昔布类药物在内的NSAIDs和安慰剂相比，可以在短时间内(约6周)明显改善脊柱的疼痛症状和活动
功能[8-10]。
2.3 影像学效应 NSAIDs对于AS患者影像学上的变化，主要体现在脊柱局部软组织骨化和新骨生成方面。Wanders等[11]报道，2年内坚持每日服用NSAIDs可抑制AS患者脊柱的影像学进展，其结果与按需服用NSAIDs者比较，连续治疗组中22%的患者改良Stoke强直性脊柱炎评分(mSASSS)增高，而按需治疗组为45%，两组比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，提示长期连续服用NSAIDs对脊柱结构破坏的抑制效果优于按需服用。NSAIDs抑制新骨生成的机制很可能与Wnt信号通路有关。Wnt信号通路是调节关节重塑的重要因素，对软骨细胞再生和骨折修复等过程起着重要的调节作用。NSAIDs可抑制PGs的合成，而PGs的信号通路又与Wnt信号通路存在交叉，前列腺素E2(PGE2)可降低DKK-1及硬骨素水平，进而增强Wnt通路的活性[12]。但也有研究认为，在一定浓度下PGs还能够促进成骨细胞的产生[13]。Poddubnyy等[14]研究提示，基线期已有韧带骨赘及炎症较重的患者长期服用NSAIDs，在影像学上效果更为显著。但Kroon等[15]经过长期随访观察发现，无论AS患者病情如何，连续服用或者按需服用NSAIDs对影像学的进展均无明显影响。Poddubnyy等[16]在另一项研究中观察发现，影像学进展与否还受吸烟、发病年龄等诸多因素的影响。
3 NSAIDs治疗AS的临床应用原则
3.1 个体化用药原则 鉴于NSAIDs种类繁多，其疗效个体差异较大，同一种药物对某一例患者疗效显著，而对另一例患者可能基本无效；一例患者使用较小剂量即可显现明显效果，但另一例患者就需较大剂量才能显效。因此，临床用药必须依据患者的具体情况，制订个体化的给药方案，绝不可千篇一律、一成不变。, 百拇医药(邢帅等)
【关键词】 脊柱炎，强直性；非甾体类抗炎药；作用机制；临床疗效；副作用；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.017
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种以中轴关节慢性炎症为主、原因不明的慢性全身性系统性疾病[1]，多发于青壮年[2]。AS病变特点是几乎全部累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发结膜炎、眼色素膜炎、溃疡性结肠炎、Crohn病等关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和骨性强直。目前，临床上常用于治疗AS的药物有非甾体类抗炎药(NSAIDs)、慢作用抗风湿药、糖皮质激素以及生物制剂。其中以NSAIDs较为常用，这类药物可以很好地改善临床症状，提高生活质量，但不能阻止病情进展[3]。NSAIDs作为一种环氧化酶(COX)抑制剂，依据化学结构的不同可分为：①丙酸类，如布洛芬、奈普生等；②水杨酸类，如双氯芬酸、吲哚美辛等；③邻氨基苯甲酸类，如氯芬那酸等；④萘基烷酮类，如萘丁美酮等；⑤昔康类，如美洛昔康、氯诺昔康等；⑥昔布类，如塞来昔布等。此类药物取得良好临床疗效的同时，也存在着诸如胃肠道损害等不良反应。本文就近年来NSAIDs治疗AS方面的相关研究进行综述。
1 NSAIDs治疗AS的现状
NSAIDs一直被认为是治疗AS患者疼痛和晨僵的一线药物[4]，但其胃肠道和心血管等方面的副作用极大地限制了其临床应用。到目前为止，国内外至少有12项随机、对照临床试验研究显示，NSAIDs治疗AS的效果显著优于安慰剂对照组。约15%的活动期AS患者接受足量NSAIDs治疗后，可达到国际强直性脊柱炎评价工作组(ASAS)制订的部分缓解标准[5]。近年来，经研究发现，NSAIDs不仅能有效改善AS患者的临床症状，而且还可以在一定程度上延缓AS的影像学进展。随着新型制剂的深入研究，其副作用和不良反应也有了较大的改善。2010年，ASAS/欧州抗风湿联盟(EULAR)在更新的AS管理推荐意见中明确指出，NSAIDs仍是治疗早期AS的一线药物[6]。
2 NSAIDs治疗AS的临床疗效与作用机制
2.1 抗 炎 NSAIDs抗炎的主要机制是抑制COX的活性来阻止前列腺素(PGs)的合成，进而产生抗炎作用。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃黏膜、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流及胃液分泌等相关调节。其功能主要是参与调节保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周及肾脏血流量等，对COX-1活性的抑制是产生不良反应的毒理学基础。COX-2为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂生成花生四烯酸，再经过COX-2催化加氧生成PGs；PGs可导致血管扩张和组织水肿，与缓激肽协同致炎，所以对COX-2活性的抑制是发挥抗炎效应的基础。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成，并同时抑制参与炎症反应的细胞黏附分子的活性表达密切相关。此类药对AS的病变过程虽不能遏制，但在AS急性期及慢性病程中，都可以改善患者的临床症状，如减轻疼痛和僵硬感，增加关节活动度，提高患者生活质量。Benhamou等[7]观察发现，规律应用NSAIDs可在一定程度上降低患者的某些炎症指标(如CRP)。
2.2 镇 痛 NSAIDs对于伴有僵硬或夜晚加重的疼痛症状效果更好，其镇痛机制主要是抑制PGs的合成，从而使局部痛觉感受器对缓激肽等炎性致痛物质的敏感性降低。有研究发现，NSAIDs可直接进入脂质双层，阻断神经信号传导，产生止痛作用。有随机对照临床试验研究表明，包括昔布类药物在内的NSAIDs和安慰剂相比，可以在短时间内(约6周)明显改善脊柱的疼痛症状和活动
功能[8-10]。
2.3 影像学效应 NSAIDs对于AS患者影像学上的变化，主要体现在脊柱局部软组织骨化和新骨生成方面。Wanders等[11]报道，2年内坚持每日服用NSAIDs可抑制AS患者脊柱的影像学进展，其结果与按需服用NSAIDs者比较，连续治疗组中22%的患者改良Stoke强直性脊柱炎评分(mSASSS)增高，而按需治疗组为45%，两组比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，提示长期连续服用NSAIDs对脊柱结构破坏的抑制效果优于按需服用。NSAIDs抑制新骨生成的机制很可能与Wnt信号通路有关。Wnt信号通路是调节关节重塑的重要因素，对软骨细胞再生和骨折修复等过程起着重要的调节作用。NSAIDs可抑制PGs的合成，而PGs的信号通路又与Wnt信号通路存在交叉，前列腺素E2(PGE2)可降低DKK-1及硬骨素水平，进而增强Wnt通路的活性[12]。但也有研究认为，在一定浓度下PGs还能够促进成骨细胞的产生[13]。Poddubnyy等[14]研究提示，基线期已有韧带骨赘及炎症较重的患者长期服用NSAIDs，在影像学上效果更为显著。但Kroon等[15]经过长期随访观察发现，无论AS患者病情如何，连续服用或者按需服用NSAIDs对影像学的进展均无明显影响。Poddubnyy等[16]在另一项研究中观察发现，影像学进展与否还受吸烟、发病年龄等诸多因素的影响。
3 NSAIDs治疗AS的临床应用原则
3.1 个体化用药原则 鉴于NSAIDs种类繁多，其疗效个体差异较大，同一种药物对某一例患者疗效显著，而对另一例患者可能基本无效；一例患者使用较小剂量即可显现明显效果，但另一例患者就需较大剂量才能显效。因此，临床用药必须依据患者的具体情况，制订个体化的给药方案，绝不可千篇一律、一成不变。, 百拇医药(邢帅等)