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急性胰腺炎并发肺损伤的研究进展(1)
http://www.100md.com 2015年7月1日 中国医学人文杂志2015年第7期
     【摘 要】急性胰腺炎(Acute Pancreatitis,AP)已经成为临床常见病,病情凶险,死亡率高,常导致急性肺损伤(Acute Lung Injury,ALI)而治疗困难。本文主要介绍了急性胰腺炎相关性肺损伤(Acute Pancreatitis associated Lung Injury,APALI)的发病机制以及治疗进展,为APALI的治疗和研究提供一些参考。

    【关键词】急性胰腺炎;肺损伤

    目前认为,急性胰腺炎[1](Acute pancreatitis,AP,下文以AP代替)为各种原因导致胰酶激活引起的全身炎症反应综合征,临床上以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。研究证实,患者常伴有多个器官功能损伤甚至衰竭,尤以肺损伤最先出现并最为突出,约15%一60%的AP患者将并发急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS),而一周内死亡率为60%[2]。本文主要就APALI的发生机制及治疗的研究进展综述如下。

    1.APALI的发病机制

    其发病机制尚未完全阐明,目前对其机制研究主要有以下几个学说:

    1.1 胰酶消化学说

    胰蛋白酶原在胰腺细胞内过早激活[3],活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶,活化的磷脂酶A2(PLA2)可以将胆汁中的卵磷脂和脑磷脂转变为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂,而后两者具有细胞毒性,可导致胰腺细胞膜的溶解和破坏,最终发生胰腺的自身消化[4]。一般认为PLA2以无活性的酶原形式从胰腺分泌至胰管,然后经胰蛋白酶和胆盐激活而成为活化的PLA2。PLA2一方面可以直接破坏肺血管、肺泡膜,或者介导肺泡巨噬细胞产生一氧化氮(NO)而致肺损伤;另一方面PLA2是花生四烯酸降解过程中的关键酶,能够促使血小板活化因子(Platelet-activating factor,PAF)、血栓素A2(thromboxane,TXA2)、白三烯(leukotriens)等炎症介质大量释放,提高中性粒细胞表面PAF受体表达,使中性粒细胞活化、聚集而致肺血管内皮细胞损伤。

    1.2自由基学说

    氧自由基及其攻击细胞膜后形成的脂质过氧化物(LPO)[5],可以破坏重要的生物分子;可以引起微血管痉挛,损伤微血管内皮细胞,使毛细血管通透性增加;另外还可以促使白细胞的粘附,引起胰腺的微循环紊乱。

    在APALI期间氧自由基及其产物对于胰腺损伤有着极其重要的作用。在APALI期间损伤的胰腺细胞,被激活的中性粒细胞以及巨噬细胞产生大量的氧自由基、过氧化氢、超氧化物、羟基分子和活性氧,是APALI细胞损伤的重要损伤机制[6]。氧自由基可与细胞膜发生氧化反应,导致大分子变性,损伤细胞DNA,增加TXA2,抑制抗凝血酶的活性。实验及临床研究己经证实活性氧可以导致APALI的胰腺及肺部病灶的细胞代谢紊乱[7]。他们不受限于胰腺组织,可以表现为系统性的疾病症状,特别是肺、肝和血液中。氧自由基在实验室诱导的AP中能够促进细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-l,ICAM-l)的表达,ICAM-l的高表达是肺损伤发生的重要步骤,早期阻止ICAM-1的过度表达可能减轻AP的损伤程度[8]。

    1.3 炎症介质学说

    急性胰腺炎总是伴随全身性炎症反应,这与炎性介质的过度生成有关[9],这些炎性介质主要包括源于血浆或组织液的,如缓激肽、补体等,以及源于炎区细胞的溶酶体成分、血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、细胞因子、血小板活化因子(PAF)等。大量的研究表明,AP时病损的胰组织可作为抗原或炎性刺激物,激活巨噬细胞(MΦ)等炎症细胞释放细胞因子,进而触发炎症介质的瀑布样级联反应。

    其中TNF-α是最重要的致炎因子。TNF-α是由激活的巨噬细胞或淋巴细胞分泌的[10],与其相应受体结合后发挥作用.TNF-α可以增加肺微循环的通透性、促进中性粒细胞在肺内的粘附和聚集、诱导中性粒细胞释放弹性蛋白酶等,在肺组织中进行蛋白分解作用,引起APALI。最新研究发现[11],TNF-α、IL-8与APALI时中性粒细胞凋亡延迟有关。IL-6由单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生[12],AP发病早期IL-1和TNF-α可刺激单核细胞和内皮细胞产生IL-6,有研究提示IL-6是AP患者合并肺衰竭的重要指标.

    主要保护性抗炎因子为IL-10[13]。随着胰腺损伤程度和肺损伤程度的加重IL-10水平升高。IL-10是一种有效的抗炎症介质,在AP发生后不久,免疫抑制性细胞因子IL-10即相应增加,通过抑制细胞因子mRNA的产生而抑制巨噬细胞产生的TNF-α、IL-I及氧自由基,减轻炎症反应,尤其在SAP后期,抗炎症反应成为主要趋势。

    2.APALI的治疗方向

    2.1抑制酶的活性

    乌司他丁是从健康成人尿中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制剂,对酶的抑制具有广谱性、同时性和放大性,它来源于人体安全系数较高,在体内和体外均有抑制中性粒细胞释放弹性蛋白酶的作用,还可稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶的释放。乌司他丁能阻断中性粒细胞在肺内聚集,减轻APALI,其机制可能与它能明显降低肺组织弹性蛋白酶、髓过氧化物酶的浓度,抑制TNF-α的翻译和分泌,减少TNF-α的产生[13]、下调ICMA-1基因在肺内的表达[15]有关。

    2.2抗氧化剂的应用

    氧自由基所引发的脂质过氧化损伤是APALI的重要因素,由于氧自由基在AP病情加重及并发MODS中所引起的重要作用,人们进行了一系列应用抗氧化剂治疗胰腺炎的实验性研究。

    谷胱甘肽(GSH)是体内一种重要的抗氧化剂,具有清除超氧阴离子、氧自由基、抗氧化作用和整和解毒作用,维持人体内环境的稳定[16]。GSH已经广泛应用于临床,它能降低IL-1、IL-8、TNF-α的水平,减弱细胞因子的作用,减轻中性粒细胞的浸润、活化程度,早期应用可以减轻肺损伤[17]。 (张丽萍)
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