细支气管肺泡癌
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参见附件(8kb)。
细支气管肺泡癌
细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)在WHO分类中归于肺腺癌。自1876年Malassez报道本病以来，尽管进行了广泛的研究，不但病因发病机理未阐明，而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型，还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。近年来发达国家的一些研究资料表明，BAC的发生率明显上升。Barsky等统计分析了1955～1990年1 527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现，鳞癌从56.1%(1955～1960年)下降至22.2%(1986～1990年)；同期，肺腺癌(包括BAC)从14.6%上升至46.5%，大大超过鳞癌。BAC的增长尤为显著，1955～1960年仅占肺癌的5%，70年代以来迅速上升，至1990年已达24%，几乎与鳞癌相等。而非BAC肺腺癌变化不明显，表明肺腺癌的上升主要是BAC发生率增长所致。这与Auerbach(美国1991年)和Ikeda(日本1911年)的研究结果大致相同。
BAC患者平均年龄低于非BAC腺癌，前者为59.2±11.5岁；后者为64.1±13.5岁。女性肺癌1/4以上为BAC，十分突出。
一、BAC的组织学分型
BAC在镜下观察其基本特征和4项诊断标准(周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型，如Manning等将BAC分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将BAC分为4型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将BAC分为3型：粘液型、非粘液型和硬化型。
1.粘液型：约占BAC的42%，形态改变与Maning等的Ⅰ型BAC和阎培莎、李维华的粘液型基本相同。细胞呈杯状细胞样，光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征，往往无间质纤维化，间质无慢性炎症细胞浸润，形态学上很难与转移性腺癌，特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。
2.非粘液型：约占48%，与Manning等提出的Ⅱ型BAC基本相同。细胞呈立方形或柱状，表面拱出，可有多核巨细胞，嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生，淋巴细胞浸润；电镜观察见瘤细胞有Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的特点。Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的BAC可出现核内包涵体，其性质未确定，一般认为是表面活性物质阿朴蛋白(surfactant apoprotein)。
3.硬化型：约占10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于“疤痕”，是疤痕诱发癌，还是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化尚不清楚，有实验证明肿瘤内的胶原是新生的，支持疤痕是结果而不是原因。以上3型以非粘液型预后较好。
从组织学分型可以看出，BAC实际上是一类异源性肿瘤，可能来源于细支气管上皮的Clara细胞、化生的粘液细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞，向不同方向分化从而显现不同的表型。
二、BAC的大体分型
BAC发生于细支气管肺泡，故大体表现为周围型或弥漫型，周围型肺癌约41%为BAC。根据肿瘤结节的数量，周围型分为单个结节型和多结节型。单个结节型约占38%，多结节型25%，弥漫型37%，多结节型又可以进一步分为3型：(1)1个肺叶内有多个互不相连(多中心)病灶(占16%)；(2)一侧肺累及多个肺叶(6%)；(3)双侧肺受累(3%)，过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。最近有文献报道，部分病例结节是多克隆起源，提示多结节型不一定都是肺内转移，也可能是多中心发生，多结节型可以发展成为弥漫型。BAC的临床表现和预后与大体分型关系密切，例如多数患者病变累及一侧肺，且病灶位于肺外周部，单个结节，不影响大支气管，可以长期无症状，40%～60%患者因其它原因做胸部X线检查时发现。弥漫型患者预后较差。
三、BAC的免疫组织化学
BAC的免疫组化研究比较广泛，涉及肿瘤的标记，基因蛋白，生长因子，以及肿瘤的间质成分等。
1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP)：是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白，分子量7 200～10 000，其抗体可与表面活性物质特异性结合，对诊断Ⅱ型肺泡上皮分化的BAC有特异性。此外，还有分子量为35 000的阿朴蛋白SAP35。
2.KP16D3蛋白：KP16D3单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取，KP16D3蛋白，再用蛋白免疫小鼠制备的单抗，KP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌，正常的和增生的Clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映Clara细胞与Ⅱ型细胞在胚胎发生学上有联系)，非粘液型BAC阳性，粘液型BAC、鳞癌、腺泡状腺癌、小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比SAP强。文献报道用于BAC诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备，还不能广泛应用。
3.CD44V6：CD44是跨膜糖蛋白家族，其异构体CD44V6与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化，不管是BAC粘液型或非BAC腺癌均不表达CD44V6，向Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达；浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达，表明CD44V6，表达与肿瘤的浸润进展相关。
4.整合蛋白(Integrin)：二聚体的跨膜蛋白，由α1-6，V，β1～4等亚单位组成，介导细胞与细胞，细胞与周围基质之间的相互作用，从而影响一系列生理、病理过程，包括肿瘤的浸润转移等。支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同，不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样，BAC的表达与正常的肺泡上皮基本一致，α1,3，β1强表达，αV弱表达，其它亚单位皆不表达，非BAC腺癌α3.6.V.β1强表达，β4中度表达，整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别BAC与非BAC腺癌和转移性腺癌。
5.表皮生长因子和转化生长因子：生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子，有些癌基因可以直接表达生长因子，若持续大量表达可通过自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长，乃至恶变。有关BAC与生长因子的关系报道甚少 ......
细支气管肺泡癌
细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)在WHO分类中归于肺腺癌。自1876年Malassez报道本病以来，尽管进行了广泛的研究，不但病因发病机理未阐明，而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型，还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。近年来发达国家的一些研究资料表明，BAC的发生率明显上升。Barsky等统计分析了1955～1990年1 527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现，鳞癌从56.1%(1955～1960年)下降至22.2%(1986～1990年)；同期，肺腺癌(包括BAC)从14.6%上升至46.5%，大大超过鳞癌。BAC的增长尤为显著，1955～1960年仅占肺癌的5%，70年代以来迅速上升，至1990年已达24%，几乎与鳞癌相等。而非BAC肺腺癌变化不明显，表明肺腺癌的上升主要是BAC发生率增长所致。这与Auerbach(美国1991年)和Ikeda(日本1911年)的研究结果大致相同。
BAC患者平均年龄低于非BAC腺癌，前者为59.2±11.5岁；后者为64.1±13.5岁。女性肺癌1/4以上为BAC，十分突出。
一、BAC的组织学分型
BAC在镜下观察其基本特征和4项诊断标准(周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型，如Manning等将BAC分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将BAC分为4型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将BAC分为3型：粘液型、非粘液型和硬化型。
1.粘液型：约占BAC的42%，形态改变与Maning等的Ⅰ型BAC和阎培莎、李维华的粘液型基本相同。细胞呈杯状细胞样，光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征，往往无间质纤维化，间质无慢性炎症细胞浸润，形态学上很难与转移性腺癌，特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。
2.非粘液型：约占48%，与Manning等提出的Ⅱ型BAC基本相同。细胞呈立方形或柱状，表面拱出，可有多核巨细胞，嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生，淋巴细胞浸润；电镜观察见瘤细胞有Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的特点。Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的BAC可出现核内包涵体，其性质未确定，一般认为是表面活性物质阿朴蛋白(surfactant apoprotein)。
3.硬化型：约占10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于“疤痕”，是疤痕诱发癌，还是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化尚不清楚，有实验证明肿瘤内的胶原是新生的，支持疤痕是结果而不是原因。以上3型以非粘液型预后较好。
从组织学分型可以看出，BAC实际上是一类异源性肿瘤，可能来源于细支气管上皮的Clara细胞、化生的粘液细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞，向不同方向分化从而显现不同的表型。
二、BAC的大体分型
BAC发生于细支气管肺泡，故大体表现为周围型或弥漫型，周围型肺癌约41%为BAC。根据肿瘤结节的数量，周围型分为单个结节型和多结节型。单个结节型约占38%，多结节型25%，弥漫型37%，多结节型又可以进一步分为3型：(1)1个肺叶内有多个互不相连(多中心)病灶(占16%)；(2)一侧肺累及多个肺叶(6%)；(3)双侧肺受累(3%)，过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。最近有文献报道，部分病例结节是多克隆起源，提示多结节型不一定都是肺内转移，也可能是多中心发生，多结节型可以发展成为弥漫型。BAC的临床表现和预后与大体分型关系密切，例如多数患者病变累及一侧肺，且病灶位于肺外周部，单个结节，不影响大支气管，可以长期无症状，40%～60%患者因其它原因做胸部X线检查时发现。弥漫型患者预后较差。
三、BAC的免疫组织化学
BAC的免疫组化研究比较广泛，涉及肿瘤的标记，基因蛋白，生长因子，以及肿瘤的间质成分等。
1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP)：是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白，分子量7 200～10 000，其抗体可与表面活性物质特异性结合，对诊断Ⅱ型肺泡上皮分化的BAC有特异性。此外，还有分子量为35 000的阿朴蛋白SAP35。
2.KP16D3蛋白：KP16D3单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取，KP16D3蛋白，再用蛋白免疫小鼠制备的单抗，KP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌，正常的和增生的Clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映Clara细胞与Ⅱ型细胞在胚胎发生学上有联系)，非粘液型BAC阳性，粘液型BAC、鳞癌、腺泡状腺癌、小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比SAP强。文献报道用于BAC诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备，还不能广泛应用。
3.CD44V6：CD44是跨膜糖蛋白家族，其异构体CD44V6与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化，不管是BAC粘液型或非BAC腺癌均不表达CD44V6，向Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达；浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达，表明CD44V6，表达与肿瘤的浸润进展相关。
4.整合蛋白(Integrin)：二聚体的跨膜蛋白，由α1-6，V，β1～4等亚单位组成，介导细胞与细胞，细胞与周围基质之间的相互作用，从而影响一系列生理、病理过程，包括肿瘤的浸润转移等。支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同，不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样，BAC的表达与正常的肺泡上皮基本一致，α1,3，β1强表达，αV弱表达，其它亚单位皆不表达，非BAC腺癌α3.6.V.β1强表达，β4中度表达，整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别BAC与非BAC腺癌和转移性腺癌。
5.表皮生长因子和转化生长因子：生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子，有些癌基因可以直接表达生长因子，若持续大量表达可通过自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长，乃至恶变。有关BAC与生长因子的关系报道甚少 ......
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