ACEI双系统保护作用的理论基础和循证医学的证据.doc
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参见附件(47KB)。
ACEI双系统保护作用的理论基础和循证医学的证据
一、传统认识的RAS系统的组成与作用
传统RAS系统包括：血管紧张素原、肾素、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下形成血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。AngⅡ导致氧化应激、血管收缩、细胞增殖、醛固酮分泌增加，从而造成血压升高、重塑等一系列病理作用。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑制ACE，减少Ang Ⅱ的生成。但ACEI不能减少非ACE途径生成的AngⅡ。
但临床实践证明，长期使用ACEI可良好控制血压，显著降低多种心、脑、肾事件。
大量的循证医学试验证据(心衰-SOLVD、V-HeFT Ⅱ、CONSENSUS；心梗后-SAVE、AIRE、TRACE；冠心病高危因素-HOPE、ANBP2、EUROPA；糖尿病-UKPDS、HOPE、ABCD；慢性肾病-AIPRI、AASK；中风复发-PROGRESS)铸就了ACEI是唯一拥有上述全部6个强制性适应证的抗高血压药物。
上述循证医学证据背后的理论奥秘何在?有关ACEI的作用机制，还有哪些是我们尚未知的呢?
二、目前认识的RAS系统全貌
医学科学发展的规律是：当新的临床证据不能被现有的理论解释时，科学家们就会进一步深入研究，从而从理论上找出答案。
研究证实：Ang I不仅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-(1-7)。而 Ang-(1-7)可被ACE降解为无活性的多肽。
Ang-(1-7)生成后，作用于其特异性的AT(1-7)受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，拮抗AngⅡ的不良作用。ACEI抑制ACE后，使Ang-(1-7)水平升高，强化了 Ang-(1-7)对AngⅡ的拮抗作用。十分有趣的是，Ang-(1-7)既是ACE的底物，亦是ACE的抑制剂。
1.对RAS系统的崭新、全面认识
ACEI
抑制 血管紧张素原抑制
肾素
AngⅠ
ACE肽链内切酶
AngⅡ Ang-(1-7)
ACE
AT1 AT2 AT3 AT4 AT(1-7)受体无活性肽
血管收缩血管舒张 ？ 血管完整性血管舒张
增殖 抗增殖 ↑PAI-1 抗增殖
基质形成
醛固酮分泌
三、激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-Kinin-System ，KKS)
ACEI对靶器官的良好保护作用，不仅得益于其对RAS系统的抑制，同时还得益于其对KKS系统的激活。
KKS系统：激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽 (Bradykinin，BK)，BK作用于B2受体，升高NO、前列环素、EDHF(内皮衍生超极化因子)和tPA，引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用，拮抗Ang Ⅱ的不良作用。
四、ACEI抑制RAS，同时激活KKS，发挥双系统保护作用
ACEI抑制ACE后：(1)减少Ang Ⅱ的生成，(2)提高Ang-(1-7)水平，(作用于RAS系统)。(3)减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平(作用于KKS系统)。
因此，ACEI在RAS和KKS两大系统的有机联系中扮演着独一无二的角色。
五、缓激和Ang-(1-7)协同拮抗Ang Ⅱ的不良作用
Ang Ⅱ引起血管收缩、增殖、纤溶减弱及氧化应激作用，因此导致高血压及心脑肾等一系列靶器官的损害。而缓激肽和Ang-(1-7)的作用与Ang Ⅱ的作用完全相反。两者协同拮抗Ang Ⅱ的不良作用。ARB则在受体水平拮抗AngⅡ与AT1受体结合后的不良作用，可与ACEI发挥协同作用，共同降低血压、保护靶器官。
2.Ang-(1-7)：Ang Ⅱ的不良作用
Ang-(1-7) Ang Ⅱ
血管舒张血管收缩
抗增殖增殖
纤溶增强纤溶减弱
抗氧化应激 氧化
▲
3.ACEI同时激活KKS，保护靶器官
激肽原 ACEI
激肽释放酶
抑制
缓激肽(BK)
BK B2受体
ACE
血管舒张
一氧化氮↑ 无活性肽
前列腺素↑
EDHF↑
4.缓激拮抗Ang Ⅱ的不良作用
缓激肽 AngⅡ
血管舒张血管收缩
抗增殖增殖
纤溶增强纤溶减弱
抗氧化应激 氧化应激
▲
5.RAS与KKS的有机联系
缓激肽 血管紧张素原
激肽释放酶 肾素
缓激肽(BK) AngⅠ
肽链内切酶
ACE AngⅡAng-(1-7)
BK B2受体ACE
AT1受体AT1受体AT1受体AT1受体 无活性肽
血管舒张无活性肽血管收缩血管舒张 ？ 血管完整性 血管舒张
一氧化氮↑增殖 抗增殖↑PAI-1 抗增殖
前列腺素↑基质形成 凋亡
EDHF↑醛固酮分泌
6.缓激和Ang-(1-7)协同拮抗Ang Ⅱ的不良作用
缓激肽 Ang-(1-7)AngⅡ
血管舒张血管收缩
抗增殖增殖
纤溶增强纤溶减弱
抗氧化应激氧化
▲
7.唯有ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用
ACEI
缓激肽 血管紧张素原
激肽释放酶 肾素
缓激肽(BK) 抑制 AngⅠ抑制
肽链内切酶
ACE AngⅡAng-(1-7)
BK B2受体 ACE
AT1受体AT1受体AT1受体AT1受体 无活性肽
血管舒张无活性肽血管收缩血管舒张 ？ 血管完整性 血管舒张
一氧化氮↑增殖 抗增殖↑PAI-1 抗增殖
前列腺素↑基质形成 凋亡
EDHF↑醛固酮分泌
六、ACEI对ACE亲和力的重要性及循证医学证据
1.不同ACEI对ACE的亲和力不同
与RAS一样，KKS分为循环KKS和组织KKS。循环KKS主要参与凝血机制，循环中的缓激肽(BK)半衰期极短。对心血管系统的正常功能起关键调节作用的是组织 KKS。各种ACEI对组织KKS亲和力的排序与对组织RAS的亲和力完全相同，贝那普利=喹那普利>雷米普利>培哚普利>福辛普利>卡托普利。(Dzau VJ，et a1.Am J Cardiol 2001;88(suppl)：1-20)。Hornig等的研究(Circulation 1998：98：2842-8)证明：高组织KKS亲和力的喹那普利能更好地提高BK的生物利用度，增加NO、前列环素和EDHF的织KKS亲和力的依那普利。
2.循证医学证据：
2003ESC上公布的里程碑循证医学试验EUROPA的研究者明确指出：试验组药物的选择基于：①ACEI抑制RAS，同时激活KKS，发挥双系统保护作用；②高组织亲和力的ACEI靶器官保护更好。
研究结果证实：组织亲和力高的ACEI使冠心病患者主要终点：心源性死亡、心梗和心脏骤停的发生率降低20%(p=0.0003)。该试验将改写冠心病治疗指南，ACEI应作为所有冠心病患者的用药。
上述崭新的循证医学证据充分说明：(1)ACEI的诸多有益作用是由缓激肽(BK)、Ang-(1-7)介导的。ACEI抑制RAS系统，激活KKS系统，在其降低血压、保护靶器官的作用中有着同等重要的意义。(2)从基础研究到循证医学证据均证实：高组织亲和力ACEI对高血压、冠心病患者的心、脑、肾等靶器官具有更好的保护作用。
ACEI在血浆、组织中的相对亲和力
血浆 高 组织
贝那普利拉贝那普利拉
雷米普利拉雷米普利拉
培哚普利拉培哚普利拉
赖诺普利 赖诺普利
依那普利拉依那普利拉
福辛普利拉福辛普利拉
卡托普利 卡托普利
低
1
ACEI双系统保护作用的理论基础和循证医学的证据
一、传统认识的RAS系统的组成与作用
传统RAS系统包括：血管紧张素原、肾素、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下形成血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。AngⅡ导致氧化应激、血管收缩、细胞增殖、醛固酮分泌增加，从而造成血压升高、重塑等一系列病理作用。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑制ACE，减少Ang Ⅱ的生成。但ACEI不能减少非ACE途径生成的AngⅡ。
但临床实践证明，长期使用ACEI可良好控制血压，显著降低多种心、脑、肾事件。
大量的循证医学试验证据(心衰-SOLVD、V-HeFT Ⅱ、CONSENSUS；心梗后-SAVE、AIRE、TRACE；冠心病高危因素-HOPE、ANBP2、EUROPA；糖尿病-UKPDS、HOPE、ABCD；慢性肾病-AIPRI、AASK；中风复发-PROGRESS)铸就了ACEI是唯一拥有上述全部6个强制性适应证的抗高血压药物。
上述循证医学证据背后的理论奥秘何在?有关ACEI的作用机制，还有哪些是我们尚未知的呢?
二、目前认识的RAS系统全貌
医学科学发展的规律是：当新的临床证据不能被现有的理论解释时，科学家们就会进一步深入研究，从而从理论上找出答案。
研究证实：Ang I不仅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-(1-7)。而 Ang-(1-7)可被ACE降解为无活性的多肽。
Ang-(1-7)生成后，作用于其特异性的AT(1-7)受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，拮抗AngⅡ的不良作用。ACEI抑制ACE后，使Ang-(1-7)水平升高，强化了 Ang-(1-7)对AngⅡ的拮抗作用。十分有趣的是，Ang-(1-7)既是ACE的底物，亦是ACE的抑制剂。
1.对RAS系统的崭新、全面认识
ACEI
抑制 血管紧张素原抑制
肾素
AngⅠ
ACE肽链内切酶
AngⅡ Ang-(1-7)
ACE
AT1 AT2 AT3 AT4 AT(1-7)受体无活性肽
血管收缩血管舒张 ？ 血管完整性血管舒张
增殖 抗增殖 ↑PAI-1 抗增殖
基质形成
醛固酮分泌
三、激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-Kinin-System ，KKS)
ACEI对靶器官的良好保护作用，不仅得益于其对RAS系统的抑制，同时还得益于其对KKS系统的激活。
KKS系统：激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽 (Bradykinin，BK)，BK作用于B2受体，升高NO、前列环素、EDHF(内皮衍生超极化因子)和tPA，引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用，拮抗Ang Ⅱ的不良作用。
四、ACEI抑制RAS，同时激活KKS，发挥双系统保护作用
ACEI抑制ACE后：(1)减少Ang Ⅱ的生成，(2)提高Ang-(1-7)水平，(作用于RAS系统)。(3)减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平(作用于KKS系统)。
因此，ACEI在RAS和KKS两大系统的有机联系中扮演着独一无二的角色。
五、缓激和Ang-(1-7)协同拮抗Ang Ⅱ的不良作用
Ang Ⅱ引起血管收缩、增殖、纤溶减弱及氧化应激作用，因此导致高血压及心脑肾等一系列靶器官的损害。而缓激肽和Ang-(1-7)的作用与Ang Ⅱ的作用完全相反。两者协同拮抗Ang Ⅱ的不良作用。ARB则在受体水平拮抗AngⅡ与AT1受体结合后的不良作用，可与ACEI发挥协同作用，共同降低血压、保护靶器官。
2.Ang-(1-7)：Ang Ⅱ的不良作用
Ang-(1-7) Ang Ⅱ
血管舒张血管收缩
抗增殖增殖
纤溶增强纤溶减弱
抗氧化应激 氧化
▲
3.ACEI同时激活KKS，保护靶器官
激肽原 ACEI
激肽释放酶
抑制
缓激肽(BK)
BK B2受体
ACE
血管舒张
一氧化氮↑ 无活性肽
前列腺素↑
EDHF↑
4.缓激拮抗Ang Ⅱ的不良作用
缓激肽 AngⅡ
血管舒张血管收缩
抗增殖增殖
纤溶增强纤溶减弱
抗氧化应激 氧化应激
▲
5.RAS与KKS的有机联系
缓激肽 血管紧张素原
激肽释放酶 肾素
缓激肽(BK) AngⅠ
肽链内切酶
ACE AngⅡAng-(1-7)
BK B2受体ACE
AT1受体AT1受体AT1受体AT1受体 无活性肽
血管舒张无活性肽血管收缩血管舒张 ？ 血管完整性 血管舒张
一氧化氮↑增殖 抗增殖↑PAI-1 抗增殖
前列腺素↑基质形成 凋亡
EDHF↑醛固酮分泌
6.缓激和Ang-(1-7)协同拮抗Ang Ⅱ的不良作用
缓激肽 Ang-(1-7)AngⅡ
血管舒张血管收缩
抗增殖增殖
纤溶增强纤溶减弱
抗氧化应激氧化
▲
7.唯有ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用
ACEI
缓激肽 血管紧张素原
激肽释放酶 肾素
缓激肽(BK) 抑制 AngⅠ抑制
肽链内切酶
ACE AngⅡAng-(1-7)
BK B2受体 ACE
AT1受体AT1受体AT1受体AT1受体 无活性肽
血管舒张无活性肽血管收缩血管舒张 ？ 血管完整性 血管舒张
一氧化氮↑增殖 抗增殖↑PAI-1 抗增殖
前列腺素↑基质形成 凋亡
EDHF↑醛固酮分泌
六、ACEI对ACE亲和力的重要性及循证医学证据
1.不同ACEI对ACE的亲和力不同
与RAS一样，KKS分为循环KKS和组织KKS。循环KKS主要参与凝血机制，循环中的缓激肽(BK)半衰期极短。对心血管系统的正常功能起关键调节作用的是组织 KKS。各种ACEI对组织KKS亲和力的排序与对组织RAS的亲和力完全相同，贝那普利=喹那普利>雷米普利>培哚普利>福辛普利>卡托普利。(Dzau VJ，et a1.Am J Cardiol 2001;88(suppl)：1-20)。Hornig等的研究(Circulation 1998：98：2842-8)证明：高组织KKS亲和力的喹那普利能更好地提高BK的生物利用度，增加NO、前列环素和EDHF的织KKS亲和力的依那普利。
2.循证医学证据：
2003ESC上公布的里程碑循证医学试验EUROPA的研究者明确指出：试验组药物的选择基于：①ACEI抑制RAS，同时激活KKS，发挥双系统保护作用；②高组织亲和力的ACEI靶器官保护更好。
研究结果证实：组织亲和力高的ACEI使冠心病患者主要终点：心源性死亡、心梗和心脏骤停的发生率降低20%(p=0.0003)。该试验将改写冠心病治疗指南，ACEI应作为所有冠心病患者的用药。
上述崭新的循证医学证据充分说明：(1)ACEI的诸多有益作用是由缓激肽(BK)、Ang-(1-7)介导的。ACEI抑制RAS系统，激活KKS系统，在其降低血压、保护靶器官的作用中有着同等重要的意义。(2)从基础研究到循证医学证据均证实：高组织亲和力ACEI对高血压、冠心病患者的心、脑、肾等靶器官具有更好的保护作用。
ACEI在血浆、组织中的相对亲和力
血浆 高 组织
贝那普利拉贝那普利拉
雷米普利拉雷米普利拉
培哚普利拉培哚普利拉
赖诺普利 赖诺普利
依那普利拉依那普利拉
福辛普利拉福辛普利拉
卡托普利 卡托普利
低
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