陈运贤--白血病干细胞靶向治疗.ppt
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参见附件(419kb)。
白血病是一组正常造血发育过程中某一阶段细胞恶性扩增的单克隆性异质性疾病 。目前采取的治疗手段有：
化疗
造血干细胞移植
针对白血病细胞的靶向治疗
常 规 化 疗 的 疗 效
急性髓系白血病(AML)
CR率 60%~80%
5年无病生存率(DFS) 30%
某些类型AML，如APL治愈率可接近70%
急性淋巴细胞白血病(ALL)
儿童CR率 85%~95%
成人CR率也可达到75%~90%
存 在 问 题
* 化疗药物治疗相关毒性大
* 缓解后需巩固、强化、维持治疗
* 多药耐药
* 早期复发(>80%)
* 长期 生存率低
造血干细胞移植疗效
AML在CR1期进行异基因移植的3～5年DFS为50%～70%,自体移植的3～5年DFS约为40%～60%
存在问题
* 移植预处理方案的毒副反应
* 移植物抗宿主反应(GVHD)
* 移植后复发
传统细胞毒药物治疗白血病的疗效
* 儿童白血病 治愈率 > 50%~80%
* 成人ALL 治愈率 20%~40%
* 成人AML 治愈率 20%~50%
* CML CR率 30%~90%
(化疗+干扰素)
* CLL CR率 80%
化疗失败的常见原因
患者方面
> 一般情况差，重要器官功能不全，不能耐受足够剂量的抗白血病治疗
肿瘤方面
> 原发或继发耐药；白血病细胞增殖比例低下；白血病细胞所在区域药物不能或难以进入
医生方面
> 选择药物和方案不当，未能注意药物的特异性毒性，未能适当处理药物的不良反应
化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤白血病细胞的同时，也会对体内正常组织和细胞造成损害。故人们希望新一代抗白血病药物能特异性针对白血病细胞和白血病干细胞，又不影响正常组织和细胞，没有免疫障碍。
靶向药物是非传统的细胞毒药物，具有一定的靶向性，通过特异性抑制，阻断和纠正某些异常病理过程，起到调节机体免疫系统和稳定内环境的作用。它依据于对肿瘤发生、形成与转移等机理的研究，利用现代生物免疫技术研发而成。
靶向治疗药物特点
* 具有非传统的细胞毒性和靶向性
* 临床应用不需达到剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)
* 不良反应与传统细胞毒性药物有很大区别
* 与化/放疗合用有更好的效果
目前所应用的靶向治疗
* 单克隆抗体治疗
> 单克隆抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用
> 疗效高、毒性低，在体内显示特异性分布
> 与肿瘤相关的分子靶点有特异性作用
> 对抗药性肿瘤细胞有杀伤作用
目前所应用的靶向治疗
* 细胞载体靶向治疗
一些免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、NK细胞以及某些干细胞(如MSC等)具有靶向肿瘤部位的特性。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用。因此可利用此类细胞的肿瘤趋化特性携带病毒载体进行抗肿瘤的系统给药治疗，如应用MSC转染携带曲妥珠单抗抗体腺病毒等。
目前所应用的靶向治疗
* 基因治疗
肿瘤基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因以及免疫刺激基因等。目前研究较多的是p53。
* 基因-病毒治疗
利用肿瘤增殖病毒治疗肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤、高效表达抗癌基因。
目前所应用的靶向治疗
* 酶抑制剂
各种酶系统在肿瘤患者的细胞增殖失控过程中起重要作用。细胞周期失控是癌变的重要原因。故以下几种酶抑制剂也成为了靶向药物。
> 细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)
CDKs在细胞周期调控中可抑制其催化活性，可用于恶性肿瘤等增生性疾病。
> 法尼基转移酶(FTP)抑制剂
FTP可催化异戊二烯反应，激活ras原癌基因
> 拓扑异构酶(Topo)抑制剂
TopoⅠ能催化DNA单链断裂， TopoⅡ能切开DNA双链。故Topo抑制剂能稳定DNA单链或双链断裂诱导细胞调亡。
> 基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂
MMPs可降解细胞外基质，参与肿瘤浸润、转移与血管生成。
针对白血病细胞的靶向治疗
白血病的治疗靶点及相关药物
作用靶点 相关药物 适应症
融合基因
PML/RARα ATRA APL
AS2O3
bcr/abl ST1571 Ph+CML, Ph+ALL
PDGFβ R ST1571 CMML
(血小板衍生生长因子β受体)
白血病的治疗靶点及相关药物
作用靶点 相关药物 适应症
细胞表面分子
c-kit ST1571,SU6668,SU5416 c-kit+AML
FLT3 FLT3抑制剂 AML
CD20 Rituximab(美罗华) CLL
CD22 BL22/Epratuzumab HCL,CLL
CD25 重组免疫毒素LMB-2 HCL
CD52 Campath-1H CLL,PLL,NHL
CD33 Gemtuzumab ozogamicin/ CD33+AML ......
白血病是一组正常造血发育过程中某一阶段细胞恶性扩增的单克隆性异质性疾病 。目前采取的治疗手段有：
化疗
造血干细胞移植
针对白血病细胞的靶向治疗
常 规 化 疗 的 疗 效
急性髓系白血病(AML)
CR率 60%~80%
5年无病生存率(DFS) 30%
某些类型AML，如APL治愈率可接近70%
急性淋巴细胞白血病(ALL)
儿童CR率 85%~95%
成人CR率也可达到75%~90%
存 在 问 题
* 化疗药物治疗相关毒性大
* 缓解后需巩固、强化、维持治疗
* 多药耐药
* 早期复发(>80%)
* 长期 生存率低
造血干细胞移植疗效
AML在CR1期进行异基因移植的3～5年DFS为50%～70%,自体移植的3～5年DFS约为40%～60%
存在问题
* 移植预处理方案的毒副反应
* 移植物抗宿主反应(GVHD)
* 移植后复发
传统细胞毒药物治疗白血病的疗效
* 儿童白血病 治愈率 > 50%~80%
* 成人ALL 治愈率 20%~40%
* 成人AML 治愈率 20%~50%
* CML CR率 30%~90%
(化疗+干扰素)
* CLL CR率 80%
化疗失败的常见原因
患者方面
> 一般情况差，重要器官功能不全，不能耐受足够剂量的抗白血病治疗
肿瘤方面
> 原发或继发耐药；白血病细胞增殖比例低下；白血病细胞所在区域药物不能或难以进入
医生方面
> 选择药物和方案不当，未能注意药物的特异性毒性，未能适当处理药物的不良反应
化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤白血病细胞的同时，也会对体内正常组织和细胞造成损害。故人们希望新一代抗白血病药物能特异性针对白血病细胞和白血病干细胞，又不影响正常组织和细胞，没有免疫障碍。
靶向药物是非传统的细胞毒药物，具有一定的靶向性，通过特异性抑制，阻断和纠正某些异常病理过程，起到调节机体免疫系统和稳定内环境的作用。它依据于对肿瘤发生、形成与转移等机理的研究，利用现代生物免疫技术研发而成。
靶向治疗药物特点
* 具有非传统的细胞毒性和靶向性
* 临床应用不需达到剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)
* 不良反应与传统细胞毒性药物有很大区别
* 与化/放疗合用有更好的效果
目前所应用的靶向治疗
* 单克隆抗体治疗
> 单克隆抗体对肿瘤细胞有选择性杀伤作用
> 疗效高、毒性低，在体内显示特异性分布
> 与肿瘤相关的分子靶点有特异性作用
> 对抗药性肿瘤细胞有杀伤作用
目前所应用的靶向治疗
* 细胞载体靶向治疗
一些免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、NK细胞以及某些干细胞(如MSC等)具有靶向肿瘤部位的特性。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用。因此可利用此类细胞的肿瘤趋化特性携带病毒载体进行抗肿瘤的系统给药治疗，如应用MSC转染携带曲妥珠单抗抗体腺病毒等。
目前所应用的靶向治疗
* 基因治疗
肿瘤基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因以及免疫刺激基因等。目前研究较多的是p53。
* 基因-病毒治疗
利用肿瘤增殖病毒治疗肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤、高效表达抗癌基因。
目前所应用的靶向治疗
* 酶抑制剂
各种酶系统在肿瘤患者的细胞增殖失控过程中起重要作用。细胞周期失控是癌变的重要原因。故以下几种酶抑制剂也成为了靶向药物。
> 细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)
CDKs在细胞周期调控中可抑制其催化活性，可用于恶性肿瘤等增生性疾病。
> 法尼基转移酶(FTP)抑制剂
FTP可催化异戊二烯反应，激活ras原癌基因
> 拓扑异构酶(Topo)抑制剂
TopoⅠ能催化DNA单链断裂， TopoⅡ能切开DNA双链。故Topo抑制剂能稳定DNA单链或双链断裂诱导细胞调亡。
> 基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂
MMPs可降解细胞外基质，参与肿瘤浸润、转移与血管生成。
针对白血病细胞的靶向治疗
白血病的治疗靶点及相关药物
作用靶点 相关药物 适应症
融合基因
PML/RARα ATRA APL
AS2O3
bcr/abl ST1571 Ph+CML, Ph+ALL
PDGFβ R ST1571 CMML
(血小板衍生生长因子β受体)
白血病的治疗靶点及相关药物
作用靶点 相关药物 适应症
细胞表面分子
c-kit ST1571,SU6668,SU5416 c-kit+AML
FLT3 FLT3抑制剂 AML
CD20 Rituximab(美罗华) CLL
CD22 BL22/Epratuzumab HCL,CLL
CD25 重组免疫毒素LMB-2 HCL
CD52 Campath-1H CLL,PLL,NHL
CD33 Gemtuzumab ozogamicin/ CD33+AML ......
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