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第六章 蒽环类药物在白血病治疗中的应用
北京大学人民医院
江 滨
蒽环类抗肿瘤抗生素(anthracycline)是白血病化疗中重要的药物之一。20 世纪 60 年代初，法国和
意大利科学家从放线菌streptomyces peucotius培养液中分离得到柔红霉素(daunorubicin, DNR)，从链
霉菌变异株发酵液中提取出阿霉素(adriamycin, ADM)，实验证实两种药物均具有强烈的抗肿瘤活性，于 60 年代末进入临床。随后十余年，为寻找高效低毒，特别是心脏毒性低的蒽环类药物，意大利、日本
和美国学者研制开发了一系列DNR与ADM的结构类似物， 主要用于白血病治疗的有阿克拉霉素(aclacinomycin,Acla)、去甲氧柔红霉素(idarubicin, IDA)、吡喃阿霉素(pirarubicin, THP)、米托蒽醌(mitoxantrone,MIT)等。90年代末，脂质体阿霉素和脂质体柔红霉素(daunoxome, DNX)被成功合成。临床的需要促
进了蒽环类药物的研制开发，而众多新药问世使临床医师有了更多的选择。
一、化学结构
蒽环类药物都具有平面芳香环结构。X 光衍射显示其可嵌入 DNA 碱基对之间，干扰抑制核酸模板的
活性，因此也称“DNA 嵌入剂”。
1.DNR 与 ADM 的差异在侧链 14位上，ADM 为 OH，DNR 为 H 原子。这一微小差异使二者的抗
瘤谱明显不同。两药均可产生骨髓抑制、心脏毒性及对局部组织的刺激性。
2.Acla有 A、B两型，结构与ADM相近，但 11位上无 OH，并多了 3个脱氧己糖，亲脂性增强，与 ADM 相比较少形成游离基，故心脏毒性低，局部组织刺激性也较小，骨髓抑制较轻。
3.IDA(Zavedos，善唯达)为 DNR 衍生物，于糖苷基 C4 位上去除了甲氧基团后脂溶性增强，细
胞摄取率高；口服也可吸收，代谢产物IDA-OL同样具有强抗瘤活性，血浆半衰期长达41～69 h，并可透
过血脑屏障。
4.THP从吡喃环替代 ADM 氨基糖第 4 位上的 OH，在等毒性剂量下心脏毒性较 ADM 轻。
MIT 为全合成蒽二酮类化合物，结构与 ADM 相近，但无 A 环和氨基糖部分。与其他蒽环类药物相
比，心脏毒性小，组织刺激性轻，但骨髓抑制较重。
5.DNX 是用磷脂双层包裹的 DNR，这一改造增加了组织中的药物浓度，减少了其他组织器官对药
物的摄取，毒副反应减轻，因而可增加药物剂量以提高疗效。
CAELYX/Doxil(楷莱)是新型脂质体阿霉素，具有血液循环时间长，易通过肿瘤新生血管的特性，抗
瘤活性提高，而心脏毒性和骨髓抑制发生率相对较低。
二、作用机制
1.可嵌入 DNA 碱基对之间，使 DNA 裂解。
2.抑制 DNA 多聚酶Ⅰ。
3.抑制拓扑异构酶Ⅱ。
4.产生氧自由基，从而抑制 DNA和RNA合成。氧自由基是药物在酶作用下还原为半醌自由基，再
与氧反应而形成的，与心脏毒性相关。
三、临床药理学特点
1.属细胞周期非特异性药物，对增殖细胞各期均有作用；
2.血浆半衰期 30～50 h；
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3.不或不易透过血脑屏障，但 IDA 及其活性代谢产物可透过血脑屏障；
4.疗效呈剂量依赖性；
5.主要由 MDR 介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药；
6.剂量限制性毒性为骨髓抑制、黏膜炎、心脏毒性。
四、蒽环类药物在成人 AML 中的应用
1. DNR 临床应用剂量从每日30～70 mg/m2
不等。 美国CALGB随机比较DNR 30 mg/m2
与45 mg/m2
的疗效：在<60岁患者中，45 mg组的 CR率达 72%，明显高于 30 mg组；而>60岁患者中，45 mg组
CR率仅 31%(30 mg组47%)，诱导期死亡率(ID)高达 54%。在德国 AMLCG一项试验中，340例
老年患者随机接受 DNR 60 mg/m2
与 30 mg/m2
化疗，结果显示 60 mg组 CR率(52%)及一疗程缓解率
(45%)高于30 mg组，ID率相同(24%～28%)，认为老年人如体力状况好，DNR可足量应用，但一
定要加强支持治疗的力度。DA3+7 方案一直作为 AML 经典诱导治疗延用至今，其 DNR 剂量为 45
mg/(m2
·d)×3。近年研究显示提高 DNR 剂量(至少>45 mg/m2)可获得更高的诱导缓解率。DNR 有 2
种给药方式，单次静注(bolus injection)和持续静滴(continuous infusion)。延长输液时间可降低血药
浓度，减轻心脏毒性，但黏膜炎和静脉炎的发生率增多。
2.IDA 其药理学特点使之能快速分布至靶细胞，细胞内浓度明显高于血浆浓度，从而增强和延长
了针对白血病细胞的杀伤作用。此外，IDA不诱导 P糖蛋白(P-gp)表达，故耐药发生较 DNR、ADM等
药物低。纽约 Sloan Kettering癌症中心(MSKKC)L19 和 L22方案随机比较了 IDA与 DNR在诱导治疗
中的疗效 ......
第六章 蒽环类药物在白血病治疗中的应用
北京大学人民医院
江 滨
蒽环类抗肿瘤抗生素(anthracycline)是白血病化疗中重要的药物之一。20 世纪 60 年代初，法国和
意大利科学家从放线菌streptomyces peucotius培养液中分离得到柔红霉素(daunorubicin, DNR)，从链
霉菌变异株发酵液中提取出阿霉素(adriamycin, ADM)，实验证实两种药物均具有强烈的抗肿瘤活性，于 60 年代末进入临床。随后十余年，为寻找高效低毒，特别是心脏毒性低的蒽环类药物，意大利、日本
和美国学者研制开发了一系列DNR与ADM的结构类似物， 主要用于白血病治疗的有阿克拉霉素(aclacinomycin,Acla)、去甲氧柔红霉素(idarubicin, IDA)、吡喃阿霉素(pirarubicin, THP)、米托蒽醌(mitoxantrone,MIT)等。90年代末，脂质体阿霉素和脂质体柔红霉素(daunoxome, DNX)被成功合成。临床的需要促
进了蒽环类药物的研制开发，而众多新药问世使临床医师有了更多的选择。
一、化学结构
蒽环类药物都具有平面芳香环结构。X 光衍射显示其可嵌入 DNA 碱基对之间，干扰抑制核酸模板的
活性，因此也称“DNA 嵌入剂”。
1.DNR 与 ADM 的差异在侧链 14位上，ADM 为 OH，DNR 为 H 原子。这一微小差异使二者的抗
瘤谱明显不同。两药均可产生骨髓抑制、心脏毒性及对局部组织的刺激性。
2.Acla有 A、B两型，结构与ADM相近，但 11位上无 OH，并多了 3个脱氧己糖，亲脂性增强，与 ADM 相比较少形成游离基，故心脏毒性低，局部组织刺激性也较小，骨髓抑制较轻。
3.IDA(Zavedos，善唯达)为 DNR 衍生物，于糖苷基 C4 位上去除了甲氧基团后脂溶性增强，细
胞摄取率高；口服也可吸收，代谢产物IDA-OL同样具有强抗瘤活性，血浆半衰期长达41～69 h，并可透
过血脑屏障。
4.THP从吡喃环替代 ADM 氨基糖第 4 位上的 OH，在等毒性剂量下心脏毒性较 ADM 轻。
MIT 为全合成蒽二酮类化合物，结构与 ADM 相近，但无 A 环和氨基糖部分。与其他蒽环类药物相
比，心脏毒性小，组织刺激性轻，但骨髓抑制较重。
5.DNX 是用磷脂双层包裹的 DNR，这一改造增加了组织中的药物浓度，减少了其他组织器官对药
物的摄取，毒副反应减轻，因而可增加药物剂量以提高疗效。
CAELYX/Doxil(楷莱)是新型脂质体阿霉素，具有血液循环时间长，易通过肿瘤新生血管的特性，抗
瘤活性提高，而心脏毒性和骨髓抑制发生率相对较低。
二、作用机制
1.可嵌入 DNA 碱基对之间，使 DNA 裂解。
2.抑制 DNA 多聚酶Ⅰ。
3.抑制拓扑异构酶Ⅱ。
4.产生氧自由基，从而抑制 DNA和RNA合成。氧自由基是药物在酶作用下还原为半醌自由基，再
与氧反应而形成的，与心脏毒性相关。
三、临床药理学特点
1.属细胞周期非特异性药物，对增殖细胞各期均有作用；
2.血浆半衰期 30～50 h；
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3.不或不易透过血脑屏障，但 IDA 及其活性代谢产物可透过血脑屏障；
4.疗效呈剂量依赖性；
5.主要由 MDR 介导耐药，部分药物之间有不全交叉耐药；
6.剂量限制性毒性为骨髓抑制、黏膜炎、心脏毒性。
四、蒽环类药物在成人 AML 中的应用
1. DNR 临床应用剂量从每日30～70 mg/m2
不等。 美国CALGB随机比较DNR 30 mg/m2
与45 mg/m2
的疗效：在<60岁患者中，45 mg组的 CR率达 72%，明显高于 30 mg组；而>60岁患者中，45 mg组
CR率仅 31%(30 mg组47%)，诱导期死亡率(ID)高达 54%。在德国 AMLCG一项试验中，340例
老年患者随机接受 DNR 60 mg/m2
与 30 mg/m2
化疗，结果显示 60 mg组 CR率(52%)及一疗程缓解率
(45%)高于30 mg组，ID率相同(24%～28%)，认为老年人如体力状况好，DNR可足量应用，但一
定要加强支持治疗的力度。DA3+7 方案一直作为 AML 经典诱导治疗延用至今，其 DNR 剂量为 45
mg/(m2
·d)×3。近年研究显示提高 DNR 剂量(至少>45 mg/m2)可获得更高的诱导缓解率。DNR 有 2
种给药方式，单次静注(bolus injection)和持续静滴(continuous infusion)。延长输液时间可降低血药
浓度，减轻心脏毒性，但黏膜炎和静脉炎的发生率增多。
2.IDA 其药理学特点使之能快速分布至靶细胞，细胞内浓度明显高于血浆浓度，从而增强和延长
了针对白血病细胞的杀伤作用。此外，IDA不诱导 P糖蛋白(P-gp)表达，故耐药发生较 DNR、ADM等
药物低。纽约 Sloan Kettering癌症中心(MSKKC)L19 和 L22方案随机比较了 IDA与 DNR在诱导治疗
中的疗效 ......
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