注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项 .ppt
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参见附件(343kb)。
注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项
北京天坛医院
陈瑞玲
注射剂的分类
按系统： 按给药途径：
溶液型 皮下注射
乳化剂型 肌肉注射
混悬剂型 静脉注射(静脉大容量输液)
灭菌用粉针 其他(鞘内、关节注射等)
注射治疗
优势：
? 药效迅速
? 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人
? 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物
? 可产生局部定位作用
临床抢救和治疗重要而常用的手段
注射治疗
危害
? 药物本身存在的问题
-不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。
-注射剂中的不溶性微粒带来的危害：>8μm的粒子可沉积于肺部；< 8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等
注射治疗
危害
? 不安全合理使用-造成给药差错(ME)
-注射治疗的ME
配制后药液稳定性
输液器材的选择
浓度、速度
外观
纲 要：
* 溶媒选择
* 注射剂中辅料/附加剂对治疗的影响
* 输液器材的选择
* 输液速度
选择溶媒应注意的问题
? PH的变化
? 增溶剂浓度变化影响药物溶解度
? 盐析现象
? 对渗透压的影响
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀产生。
? PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5，将其溶于生理盐水(PH4.5~7.0)，溶液须于0.5~1h滴完。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH变化引起的氧化-还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药液的吸收：非离子型药物易吸收，在应用磺胺类药物时，常同时应用NaHCO3,使PH升高，使非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管吸收，增加排泄。
? PH影响给药途径：药物PH与 血浆PH(7.35~7.45)相差过大，超过血液自身的缓冲能力，损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。
中药注射液溶媒的选择
问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等.
危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。
中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节
例 1：清开灵注射液
? 清开灵注射液的PH质控在6.8～7.5；
? 其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少.
例 2：葛根素注射液
? 葛根素注射液,质控PH3.6
? 与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小
? 在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。
例 3：复方丹参注射液
? 主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮
? 与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。
? 主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。
例 4：刺五加注射液
? 刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类.
? 与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少.
中药注射液溶媒的选择
增溶剂浓度影响药物溶解度
? 水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。
? 地西泮注射液(5mg/ml)，每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。
盐析对注射液的影响
? 非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。
? 甘露醇注射液(20g/100ml)，为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl(1g/10ml)，甘露醇出现盐析现象。
溶媒对渗透压的影响
? 胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。
? 青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗(TAT)皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。
注射剂中附加剂对药物配伍的影响
? 亚硫酸盐
? 酸/碱性附加剂
? 碳酸盐
? 葡萄糖酸钙
? EDTA-2Na
? 聚山梨酯类
? 聚氧乙烯蓖麻油聚合物( CrEL)
含亚硫酸盐(sulfites)附加剂的注射液
在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATP注射液等。
例：葡醛内酯与维生素K3
两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。
原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间(aPTT)，从而抑制凝血过程。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与VK3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使VK3分解析出黄色结晶沉淀；
? 氨茶碱与VC：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进VC氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色；
? 氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合 ......
注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项
北京天坛医院
陈瑞玲
注射剂的分类
按系统： 按给药途径：
溶液型 皮下注射
乳化剂型 肌肉注射
混悬剂型 静脉注射(静脉大容量输液)
灭菌用粉针 其他(鞘内、关节注射等)
注射治疗
优势：
? 药效迅速
? 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人
? 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物
? 可产生局部定位作用
临床抢救和治疗重要而常用的手段
注射治疗
危害
? 药物本身存在的问题
-不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。
-注射剂中的不溶性微粒带来的危害：>8μm的粒子可沉积于肺部；< 8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等
注射治疗
危害
? 不安全合理使用-造成给药差错(ME)
-注射治疗的ME
配制后药液稳定性
输液器材的选择
浓度、速度
外观
纲 要：
* 溶媒选择
* 注射剂中辅料/附加剂对治疗的影响
* 输液器材的选择
* 输液速度
选择溶媒应注意的问题
? PH的变化
? 增溶剂浓度变化影响药物溶解度
? 盐析现象
? 对渗透压的影响
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀产生。
? PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5，将其溶于生理盐水(PH4.5~7.0)，溶液须于0.5~1h滴完。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH变化引起的氧化-还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。
PH 对注射液稳定性的影响
? PH影响药液的吸收：非离子型药物易吸收，在应用磺胺类药物时，常同时应用NaHCO3,使PH升高，使非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管吸收，增加排泄。
? PH影响给药途径：药物PH与 血浆PH(7.35~7.45)相差过大，超过血液自身的缓冲能力，损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。
中药注射液溶媒的选择
问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等.
危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。
中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节
例 1：清开灵注射液
? 清开灵注射液的PH质控在6.8～7.5；
? 其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少.
例 2：葛根素注射液
? 葛根素注射液,质控PH3.6
? 与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小
? 在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。
例 3：复方丹参注射液
? 主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮
? 与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。
? 主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。
例 4：刺五加注射液
? 刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类.
? 与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少.
中药注射液溶媒的选择
增溶剂浓度影响药物溶解度
? 水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。
? 地西泮注射液(5mg/ml)，每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。
盐析对注射液的影响
? 非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。
? 甘露醇注射液(20g/100ml)，为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl(1g/10ml)，甘露醇出现盐析现象。
溶媒对渗透压的影响
? 胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。
? 青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗(TAT)皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。
注射剂中附加剂对药物配伍的影响
? 亚硫酸盐
? 酸/碱性附加剂
? 碳酸盐
? 葡萄糖酸钙
? EDTA-2Na
? 聚山梨酯类
? 聚氧乙烯蓖麻油聚合物( CrEL)
含亚硫酸盐(sulfites)附加剂的注射液
在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATP注射液等。
例：葡醛内酯与维生素K3
两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。
原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间(aPTT)，从而抑制凝血过程。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与VK3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使VK3分解析出黄色结晶沉淀；
? 氨茶碱与VC：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进VC氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；
含酸/碱性附加剂的注射液
? 氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色；
? 氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。
含酸/碱性附加剂的注射液
? 呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合 ......
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