Sutent 治疗 GIST 秦.ppt
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参见附件(1958kb)。
舒尼替尼治疗胃肠间质瘤
(GIST)及其进展
胃肠间质瘤-GIST
胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,具有明确的病理学和免疫组化特征。主要是由于c-kit癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。
酪氨酸激酶与信号传导
? 酪氨酸激酶与细胞的信号转导直接相关,而参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGFR以及BCR-ABL融合蛋白等。
? c-Kit基因编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体称为Kit蛋白(CD117)。
? Kit蛋白与血小板来源的生长因子受体(PDGFR)、FMS样受体酪氨酸激酶(FLT3)和巨噬细胞集落刺激因子受体都属于酪氨酸激酶受体家族成员。
酪氨酸激酶与信号传导
? 正常情况下，干细胞因子(SCF) 与正常的Kit蛋白的膜外受体区结合后，诱导受体形成二聚体导致膜内区酪氨酸自身磷酸化，活化下游靶点的磷酸化，激活PI3K和MAPK信号传导途径，启动细胞内信号级联反应，影响细胞的增殖、粘附和分化。当原癌基因c-Kit获得性功能突变时，即使没有与外部生长因子结合，也会产生持续的生长信号。
伊马替尼
? 甲磺酸伊马替尼(Imatinib,格列卫)通过竞争性结合突变KIT和PDGFRα膜内的酪氨酸激酶的ATP结合位点，使激酶失去催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，同时诱导细胞凋亡。
? 伊马替尼可以使大部分转移性和/或无法切除的GIST患者获得客观缓解和疾病控制，曾被誉为分子靶向药物治疗实体瘤成功的典范。
伊马替尼耐药
? 尽管c-KIT、PDGFR-α受体都是伊马替尼的作用靶点，然而12%-20%的患者最初就对治疗抵抗，即原发性耐药。另有部分肿瘤亚群在接受伊马替尼治疗最初有效后2年内相继出现继发性耐药，其发生率每年递增10%；一般认为，是由于KIT或PDGFRA激酶的继发突变引起。
? 伊马替尼耐药时，最佳选择是应用分子靶向治疗新药 ?a苹果酸舒尼替尼( Sunitinib ......
舒尼替尼治疗胃肠间质瘤
(GIST)及其进展
胃肠间质瘤-GIST
胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,具有明确的病理学和免疫组化特征。主要是由于c-kit癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。
酪氨酸激酶与信号传导
? 酪氨酸激酶与细胞的信号转导直接相关,而参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGFR以及BCR-ABL融合蛋白等。
? c-Kit基因编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体称为Kit蛋白(CD117)。
? Kit蛋白与血小板来源的生长因子受体(PDGFR)、FMS样受体酪氨酸激酶(FLT3)和巨噬细胞集落刺激因子受体都属于酪氨酸激酶受体家族成员。
酪氨酸激酶与信号传导
? 正常情况下，干细胞因子(SCF) 与正常的Kit蛋白的膜外受体区结合后，诱导受体形成二聚体导致膜内区酪氨酸自身磷酸化，活化下游靶点的磷酸化，激活PI3K和MAPK信号传导途径，启动细胞内信号级联反应，影响细胞的增殖、粘附和分化。当原癌基因c-Kit获得性功能突变时，即使没有与外部生长因子结合，也会产生持续的生长信号。
伊马替尼
? 甲磺酸伊马替尼(Imatinib,格列卫)通过竞争性结合突变KIT和PDGFRα膜内的酪氨酸激酶的ATP结合位点，使激酶失去催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，同时诱导细胞凋亡。
? 伊马替尼可以使大部分转移性和/或无法切除的GIST患者获得客观缓解和疾病控制，曾被誉为分子靶向药物治疗实体瘤成功的典范。
伊马替尼耐药
? 尽管c-KIT、PDGFR-α受体都是伊马替尼的作用靶点，然而12%-20%的患者最初就对治疗抵抗，即原发性耐药。另有部分肿瘤亚群在接受伊马替尼治疗最初有效后2年内相继出现继发性耐药，其发生率每年递增10%；一般认为，是由于KIT或PDGFRA激酶的继发突变引起。
? 伊马替尼耐药时，最佳选择是应用分子靶向治疗新药 ?a苹果酸舒尼替尼( Sunitinib ......
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