RAS阻断与肾脏保护.ppt
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参见附件(140kb)。
RAS阻断与肾脏保护
一、RAS概况
* 紧素
* 血管紧张素原(Agt)
* 血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)
* 血管紧张素转换酶(ACE)
* 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)
* 血管紧张素受体(ATR)
血管紧张素Ⅱ的生物效应(血流动力学)
* 肾脏效应：
* 肾小球 RA、EA、GFR、系膜细胞、滤膜通透性
* 管球反馈
* 肾小管：钠、水
* 血管
* 醛固酮
* 其他体液因子：PG、ET、BK
* 对中枢及周围神经系统的影响
血管紧张素Ⅱ的生物效应(非血流动力学)
* 促生长
* 促炎症
* 代谢效应：胰岛素、氧自由基、氨
* 大分子物质
* 细胞外基质、纤溶系统
* 醛固酮
* 促硬化效应
AT1和AT2受体的作用
二、RAS与肾脏损害
* 肾脏疾病RAS 调节异常
* 循环中RAS 呈抑制状态
* 肾组织局部RAS 呈亢进状态
* 肾内RAS 再分布改变
* 肾内Goldblatt 高血压
* ACE I/D 基因多态型
RAS与慢性肾脏病进展机制
* 肾小球血流动力学紊乱及结构和功能改变
* 肾小球高滤过及系膜细胞收缩
* --肾小球滤过孔大小选择性异常
* 增加肾小球基底膜负电荷硫酸乙酰肝素转运率
* --肾小球滤过孔电荷选择性异常
* 增加肾小球毛细血管内皮细胞VWF产生
* --毛细血管内皮细胞功能异常
促进肾小球及肾小管细胞肥大和增生
* 肾小球及肾小管细胞肥大和增生是慢性肾脏病
* 进展到晚期肾脏硬化的前驱
* 肾小球肥大和增生受细胞周期调节蛋白调
* 细胞肥大：AngⅡ-TGFβ1、AngⅡ-P21、AngⅡ-P27
* 细胞增生：AngⅡ-PDGF、AngⅡ-6FGF
促进细胞外基质(ECM)积聚
* 细胞外基质成分包括：胶原、糖蛋白、蛋白多糖
* 正常情况下ECM处于合成和降解的动态平衡，ECM积聚是晚期肾纤维化特征性病理改变
* AngⅡ促进ECM合成：TGF β、PDGF、BFGF、ET-1
* AngⅡ抑制ECM降解：抑制蛋白降解酶活性(丝氨酸蛋白酶，MMP)
* 促进蛋白降解酶抑制物合成(TIMP-1，2，3)
* 促进PAI-1活性
* AngⅡ改变纤维母细胞表型--肌纤维母细胞
AngⅡ与TNFα
* AngⅡ可增加机体外培养肾细胞TNFα表达
* ACEI或ARB可部分降低肾组织TNFα表达
血管紧张素Ⅱ诱导肾脏损害的机制
三、阻断RAS对肾脏保护机制
* 阻断RAS措施
ACEI和ARB作用部位
ACEI和ARB肾保护机制
* 降低系统血压
* 促进肾脏排钠→降低系统性高血压
* 肾小管Na+ 、K+ 交换↑
* 对利尿剂敏感性↑
* 扩张周围血管
* 抑制AⅡ
* 抑制去甲肾上腺素释放
* 促进激肽、前列腺素等合成
* 改善肾脏血液灌流
* 扩张血球小动脉→降低肾小球内压→减缓慢性病变
* 肾小球内压↓、高灌注↓、高滤过↓
* 扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉机理
* 缓激肽作用学说
* AⅡ 受体密度学说
* 改善肾小球滤过膜通透性，减轻蛋白尿
* 减少细胞外基质的蓄积
* 提高机体对胰岛素的敏感性 降低血脂 降低血尿酸 改善心功能
四、ACEI在肾脏病中正确应用
* ACEI减少尿蛋白的机制
* 1)改善肾小球内"三高"
* 2)改善肾小球滤过膜选择通透性
* 糖尿病及高血压：尿白蛋白排泄半增高即应用ACEI
* 蛋白尿较重：降蛋白尿效果更好 ......
RAS阻断与肾脏保护
一、RAS概况
* 紧素
* 血管紧张素原(Agt)
* 血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)
* 血管紧张素转换酶(ACE)
* 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)
* 血管紧张素受体(ATR)
血管紧张素Ⅱ的生物效应(血流动力学)
* 肾脏效应：
* 肾小球 RA、EA、GFR、系膜细胞、滤膜通透性
* 管球反馈
* 肾小管：钠、水
* 血管
* 醛固酮
* 其他体液因子：PG、ET、BK
* 对中枢及周围神经系统的影响
血管紧张素Ⅱ的生物效应(非血流动力学)
* 促生长
* 促炎症
* 代谢效应：胰岛素、氧自由基、氨
* 大分子物质
* 细胞外基质、纤溶系统
* 醛固酮
* 促硬化效应
AT1和AT2受体的作用
二、RAS与肾脏损害
* 肾脏疾病RAS 调节异常
* 循环中RAS 呈抑制状态
* 肾组织局部RAS 呈亢进状态
* 肾内RAS 再分布改变
* 肾内Goldblatt 高血压
* ACE I/D 基因多态型
RAS与慢性肾脏病进展机制
* 肾小球血流动力学紊乱及结构和功能改变
* 肾小球高滤过及系膜细胞收缩
* --肾小球滤过孔大小选择性异常
* 增加肾小球基底膜负电荷硫酸乙酰肝素转运率
* --肾小球滤过孔电荷选择性异常
* 增加肾小球毛细血管内皮细胞VWF产生
* --毛细血管内皮细胞功能异常
促进肾小球及肾小管细胞肥大和增生
* 肾小球及肾小管细胞肥大和增生是慢性肾脏病
* 进展到晚期肾脏硬化的前驱
* 肾小球肥大和增生受细胞周期调节蛋白调
* 细胞肥大：AngⅡ-TGFβ1、AngⅡ-P21、AngⅡ-P27
* 细胞增生：AngⅡ-PDGF、AngⅡ-6FGF
促进细胞外基质(ECM)积聚
* 细胞外基质成分包括：胶原、糖蛋白、蛋白多糖
* 正常情况下ECM处于合成和降解的动态平衡，ECM积聚是晚期肾纤维化特征性病理改变
* AngⅡ促进ECM合成：TGF β、PDGF、BFGF、ET-1
* AngⅡ抑制ECM降解：抑制蛋白降解酶活性(丝氨酸蛋白酶，MMP)
* 促进蛋白降解酶抑制物合成(TIMP-1，2，3)
* 促进PAI-1活性
* AngⅡ改变纤维母细胞表型--肌纤维母细胞
AngⅡ与TNFα
* AngⅡ可增加机体外培养肾细胞TNFα表达
* ACEI或ARB可部分降低肾组织TNFα表达
血管紧张素Ⅱ诱导肾脏损害的机制
三、阻断RAS对肾脏保护机制
* 阻断RAS措施
ACEI和ARB作用部位
ACEI和ARB肾保护机制
* 降低系统血压
* 促进肾脏排钠→降低系统性高血压
* 肾小管Na+ 、K+ 交换↑
* 对利尿剂敏感性↑
* 扩张周围血管
* 抑制AⅡ
* 抑制去甲肾上腺素释放
* 促进激肽、前列腺素等合成
* 改善肾脏血液灌流
* 扩张血球小动脉→降低肾小球内压→减缓慢性病变
* 肾小球内压↓、高灌注↓、高滤过↓
* 扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉机理
* 缓激肽作用学说
* AⅡ 受体密度学说
* 改善肾小球滤过膜通透性，减轻蛋白尿
* 减少细胞外基质的蓄积
* 提高机体对胰岛素的敏感性 降低血脂 降低血尿酸 改善心功能
四、ACEI在肾脏病中正确应用
* ACEI减少尿蛋白的机制
* 1)改善肾小球内"三高"
* 2)改善肾小球滤过膜选择通透性
* 糖尿病及高血压：尿白蛋白排泄半增高即应用ACEI
* 蛋白尿较重：降蛋白尿效果更好 ......
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