第07章 细胞分化与肿瘤 .doc
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第七章细胞分化与肿瘤
细胞分化(cell differentiation)是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。例如，多细胞生物体起源于同一个充作全能细胞(totipotemcell)的受精卵。后者通过细咆分裂经桑葚胚、囊胚和原肠形成期等形成内、中、外三个胚层细胞。这些胚层细胞的分化潜能已经受到-定限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向于发育为相应终末分化细胞，并连渐衍生出未来组织器官的轮廓。
体外培养系统中，某些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重新分化，而且可以失去原来的结构和功能特点。这种称为"永生"细胞株的去分化(dedifferentiation)细胞很可能转化为癌细胞。
全反式维甲酸(all-transrotln OlCacid，ATRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)
第一节细胞分化的调控
-转录水平的调控
基因表达的调节主要发生在转录水平，基因转录的调控涉及到基因的活化和参与基因转录调控的顺式作用元件(cis-acting elements)和反式活化因子(anti-actlvating factor)，即转录因子(transcription factors)*
(一)基因的活化
真核细胞DNA与组蛋白和非组蛋白组成具有紧密结构的染色质，使RNA聚合酶不能和NDA接触而启动转录。因此，基因的活化首先要求待活化基因所处的染色质松解，以
保证RNA聚合酶直接结合相应的DNA链。染色质松解过程涉及到一系列相关事件。这些事件至少包括：
① 松解染色质DNA的5'和3'，产生对DNA酶I(DNase I)敏感或高敏感区域。
② 高迁移组分(HMG)等非组蛋白与染色质特定部位的结合。
③ DNA的甲基化和螺旋结构改变等。
(二)顺式作用元件
* 顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
* 通常包括启动于和增强子等。
* 启动子结合RNA聚合酶，并决定基因转录的起始。在启动子和启动子上游近侧序列中有三种高度保守的短序列，分别称为TATA盒、CAAT盒和GC盒。
* 其中，CAAT盒和GC盒对转录的起始有较强的调节作用，能使RNA聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转录，而TATA盒主要调节转录起始点的选择过程。
* 真核细胞增强子是-种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。
* 某些真核细胞增强于存在组织特异性
* 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用
(三)转录因子
* 转录因子是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基固表达的正性或负性调控。转录因子通常具有DNA结合位点、活化位点、细胞核固定位点、配体结合位点等多种结构域。
* 转录因子可划分为结构和功能相似的几类：
* 锌指结构(zinc finger)为一种能与特异的DNA序列结合的结构存在于多种调节蛋白中。
* 亮氨酸拉链(1eucine zipper)和螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)是转录因子中蛋白和蛋白相互作用的结构域。
转录因子的种类繁多:
AP-1/Fos/Jun
1. AP-1是一种能与SV40病毒结合的转录因子
2. Fcc/Jun作为细胞癌基因产物也能结合AP-1的DNA结合位点，故Fos/Jun与AP-1属于同一转录因子家族。
3. AP-I、Fos和Jun均含有亮氨酸拉链结构域，并以此形成二聚体。
4. Fos很难形成同二聚体，它通常和Jun形成异二聚体而发挥作用。
5. AP-1/Fos/Jun转录因子家族的表达水平和细胞状态相关
细胞分化相关的转录因子
Myo D和E蛋白通过各自的HLH结构域形成异二聚体，识别并结合通常位于肌细胞分化相关基因调控区的特异DNA序列促进肌细胞的分化。
肝细胞分化相关因子
至少包括HNF1等六种转录因子。其中HNF1能结合一系列肝细胞特异基因(如白蛋白基因和转铁蛋白基因等)的启动子，井以二聚体形式发挥作用。
POU结构域蛋白
某些哺乳细胞分化相关的转录因子，如Oct-3、Pit-1等具有特殊的POU结构域。
这些蛋白以高度特异性和亲和力结合DNA
表明Oct-3主要参与细胞的低分化和高增殖状态的维持
而Pit-1主要调控唾液腺细胞的分化。
红细胞系分化相关转录因子
GATA-l是第一个鉴定的红细胞系特异的转录因子。基因敲除实验证实它属于红系分化的核心转录因子
GATA-1能檄活促红细胞生成素(EPO)受体的转录
二、转录后的调控
* 基因转录为mRNA后，mRNA的翻译过程涉及一系列事件，* 如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工(5，端加帽，3，端加尾等)、mRNA编辑、mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。
* mRNA前体分子的剪接在不同的细胞以及细胞分化的不同阶段是不相同，这主要是由于调控mRNA剪接的剪接因子在不同细胞和细胞分化的不同阶段表达不尽相同的缘故。
* 某些阻遏蛋白也可能通过结合mRNA前体分子的特异位点对mRNA的剪接进行负向调控。
* 在mRNA前体上增加一些苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式称为RNA编辑。RNA编辑是生物体控制翻译的-种重要方式，同时又是扩充遗传信息的一种手段。
* mRNA的转运及其与核糖体的结合也受到RNA结合蛋白的调控。
* mRNA的降解速率在调控mRNA翻译中也起着重要作用。
三、细胞微环境对分化的影响
细胞外基质
* 细胞外基质(ECM)包含由组织细胞分泌的多种成分。主要包括两大类：
* 细胞-基质粘附蛋白，如胶原纤维、弹性纤维、层粘素、纤粘素等；
* 调控细胞-基质相互作用的成分:如血栓敏感素(thrombospondin，TSP)、Tenascin和Osteonectin等。
* ECM作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要的调控作用
* ECM也可作为激素和生长因子的辅助因子诱导基因转录，对激素等外源性因子的信号传导具有协同效应。
* ECM还可通过与生长因子结合调控生长因子与细胞之间的相互作用，从而间接影响生长因子诱导的细胞增殖和分化。
生长和分化因子
生长和分化因子通常是一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用干较远、邻近和自生细胞，对细胞的分化和发育起着关键作用
位置效应和细胞-细胞间的相互作用
在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置以及邻近细胞所能提供的物质。
细胞之间的相互作用和信息传递主要通过特异地分布于细胞表面的糖蛋白相互作用和向邻近细胞分泌激素或生张因子的方式实现的。细胞粘附分子(cAM)可能具有重要意义
细胞内钙离子和pH
某些刺激生长的药物引起细胞分裂增殖的同时常伴随着暂时性的钙离子内流和胞内pH升高。
推测可能和钙调蛋白相关。后者是一种分子量为17kD的钙离子结合蛋白。它和钙离子结合形成的活性复合物能够激活一系列酶，包括蛋白激酶、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶等而影响细胞分化。
第二节细胞分化异常和急性早幼粒细胞性白血病
* 急性早幼粒细胞性白血病是急性髓系白血病(AML)的一种独特的类型，在以细胞形态学为依据的FAB分型中属于M3型AML，* APL的两大生物学特点：即特异的细胞遗传学改变和对维甲酸的反应性
* APL患者存在一种特异的"非随机性染色体易位t(15；17)(q22；q21)。
* 发现t(15；17)易位分别累及定位于15号染色体上的早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因和17号染色体上的维甲酸受体? (RAR?)基因，产生异常的PML-RAR?融合基因
* 还有上诲血液学研究发现的定位于11号染色体的早幼粒细胞性白血病锌指基因(PLZF)和RAR?基因融合，产生PLZF-RAR?融合基因
* 5号染色体上的核磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)基因和17号染色体上NuMA基因和RAR?基因融合，形成NPM-RAR?和NuMA-RAR?融合基因
* 四个融合基因都累及17号染色体上RAR?，且断裂点均固定于他的第二个内含子，提示RAR?改变可能在APL发病中具有重要意义。
一、PML的结构和功能
* PML是一种核基质相关的磷酸化蛋白，它的N-端包含多个重要功能结构域，是其发挥生物学效应的重要分子基础。
* 结构域依次为半胱氨酸富集区、卷曲螺旋区和丝氨酸/脯氨酸富集区。
* 半胱氨酸富集区由"环指(ring finger)"结构和两个B-box结构(B1、B2盒)构成，是PML结合DNA的主要结构域；卷曲螺旋(coiled coil)结构域富含疏水氨基酸，有利于PML形成同二聚体或异二聚体，而且与PMI-的核内定位有关；丝氨酸/脯氨酸富集区为蛋白激酶磷酸化位点，丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶识别并磷酸化。
* PML的功能和它在细胞内的定位密切相关。
* 在非APL细胞，PML蛋白以不连续的点状方式分布细胞核内，该结构被称为核体(nuclear body，NB)或POD(PML oncogenic domain)、NDl0或Kr体。
* POD结构实质上是一组多蛋白复合体。
* 在APL-细胞，尽管POD结构解体，Rb仍和PML共同定位于APL细胞特有的异常微颗粒样结构中。
* 总之，作为功能性多蛋白复合体，POD结构通过扣留多种重要的胞内调节蛋白而影响细胞基本的生理过程。
* PML具有多种生物学活性。其中，与抑癌基因相似的细胞生长抑制活性是PML的重要生物学功能。
* 这些发现提示PML抑制细胞生长活性可能和细胞周期的调控有关。
* 此外，PML的增殖抑制活性也可能参与维甲酸(RA)信号途径
* PML的生长抑制活性有赖于其三个重要功能区的协同作用。单一的PML功能结构域的缺失并不影响其抑制生长活性。
* PML的生长抑制活性有赖于它在核内的正确定位。
* PML也具有转录抑制和转录活化双重效应
* 转录抑制活性方面，一个典型例子是PML有效抑制表皮生长因子受体(EGFR)的转录。
* PML的转录活化作用较典型的表现为PML促进类固醇激素受体转录活化并改变其亚细胞分布。
二、RAR?的结构和功能
* 维甲酸是一类视黄醇(即维生素A)的衍生物。
* 维甲酸对基因表达的调节由维甲酸受体介导。
* 维甲酸受体包括两大类：维甲酸受体(RAR)和维甲类x受体(RXR)。它们属于核受体超家族成员，分别存在?、?和?三个亚型。
* 维甲酸受体蛋白包括六个结构域。
* A/B结构域为配体非依赖性反式激活调节区(AF-1区)
* C区结构域为DNA结合区。它含有两个"锌指"结构，可以使核受体与特殊DNA反应元件紧密结合。这两个"锌指"的作用各不相同。第一个锌指结构底部的(P盒)特异识别维甲酸反应元件(RARE)的"半位点"(half site)顺序，而第二个锌指底部的D盒识别RARE的"半位点"间隔顺序。
* D结构域是与受体抑制蛋白结合的区域。
* 作为配体依赖的转录因子，维甲酸受体的内源性转录激活区(AF-2区)，定位于E结构域内。它能传递配体结合信号，控制配体依赖的转录和激活。它也是二聚化形成部位。缺乏AF-2的RARs突变体不能激活转录，但能阻断野生型RAR对合适的启动子和反应元件的作用，从而具有明显负性转录调节作用。
* 此外，AF-1区与AF2区相互协同作用，可以增强或降低对特异性启动子的转录激活作用。
* RAR?的功能发挥有赖于它和RXR形成异二聚体。后者和靶基因启动子部位的RARE特异性结合而激活转录。
* 在配体(RA)缺乏时，RARa/RXR异二聚体的转录静止效应通过和一组辅助抑制因子形成复合物(如SMART，NcoR，mSin3)再结合组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)而实现。
* 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)使核小体组蛋白赖氨酸残基去乙酰化，并与带负电的DNA结合，保持染色体的致密卷曲结构从而抑制转录。
* 在生理浓度RA受体与RA结合而发生构象改变。这种改变导致NcoR复合物从RAR?上解离和辅助激活因子复合物(CBP/P300和P/CAF)与RAR?结合。
* CBP/P300和P/CAF具有强烈的组蛋白乙酰化酶活性。它们导致组蛋白赖氨酸残基乙酰化和染色质结构舒展而激活转录
* 辅助抑制因子SMART，NcoR，mSin3复合物通过结合组蛋白去乙酰化酶抑制转录进一步被HDAC抑制剂TSA/NaB的效应证实。
* PML-RAR?上NcoR结合位点突变，也可解除PML-RARa的分化阻滞效应
* 不同的转录因子信号途径通过利用共同的辅助抑制因子或辅助活化因子而相互关联
三、PML-RAR?的结构和功能
* PML-RAR?既能阻止造血细胞分化，同时也抑制造血细胞凋亡。
* APL特异的融合基因是导致APL发病的重要分子基础......（后略) ......
第七章细胞分化与肿瘤
细胞分化(cell differentiation)是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。例如，多细胞生物体起源于同一个充作全能细胞(totipotemcell)的受精卵。后者通过细咆分裂经桑葚胚、囊胚和原肠形成期等形成内、中、外三个胚层细胞。这些胚层细胞的分化潜能已经受到-定限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向于发育为相应终末分化细胞，并连渐衍生出未来组织器官的轮廓。
体外培养系统中，某些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重新分化，而且可以失去原来的结构和功能特点。这种称为"永生"细胞株的去分化(dedifferentiation)细胞很可能转化为癌细胞。
全反式维甲酸(all-transrotln OlCacid，ATRA)治疗急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)
第一节细胞分化的调控
-转录水平的调控
基因表达的调节主要发生在转录水平，基因转录的调控涉及到基因的活化和参与基因转录调控的顺式作用元件(cis-acting elements)和反式活化因子(anti-actlvating factor)，即转录因子(transcription factors)*
(一)基因的活化
真核细胞DNA与组蛋白和非组蛋白组成具有紧密结构的染色质，使RNA聚合酶不能和NDA接触而启动转录。因此，基因的活化首先要求待活化基因所处的染色质松解，以
保证RNA聚合酶直接结合相应的DNA链。染色质松解过程涉及到一系列相关事件。这些事件至少包括：
① 松解染色质DNA的5'和3'，产生对DNA酶I(DNase I)敏感或高敏感区域。
② 高迁移组分(HMG)等非组蛋白与染色质特定部位的结合。
③ DNA的甲基化和螺旋结构改变等。
(二)顺式作用元件
* 顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
* 通常包括启动于和增强子等。
* 启动子结合RNA聚合酶，并决定基因转录的起始。在启动子和启动子上游近侧序列中有三种高度保守的短序列，分别称为TATA盒、CAAT盒和GC盒。
* 其中，CAAT盒和GC盒对转录的起始有较强的调节作用，能使RNA聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转录，而TATA盒主要调节转录起始点的选择过程。
* 真核细胞增强子是-种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。
* 某些真核细胞增强于存在组织特异性
* 某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用
(三)转录因子
* 转录因子是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基固表达的正性或负性调控。转录因子通常具有DNA结合位点、活化位点、细胞核固定位点、配体结合位点等多种结构域。
* 转录因子可划分为结构和功能相似的几类：
* 锌指结构(zinc finger)为一种能与特异的DNA序列结合的结构存在于多种调节蛋白中。
* 亮氨酸拉链(1eucine zipper)和螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)是转录因子中蛋白和蛋白相互作用的结构域。
转录因子的种类繁多:
AP-1/Fos/Jun
1. AP-1是一种能与SV40病毒结合的转录因子
2. Fcc/Jun作为细胞癌基因产物也能结合AP-1的DNA结合位点，故Fos/Jun与AP-1属于同一转录因子家族。
3. AP-I、Fos和Jun均含有亮氨酸拉链结构域，并以此形成二聚体。
4. Fos很难形成同二聚体，它通常和Jun形成异二聚体而发挥作用。
5. AP-1/Fos/Jun转录因子家族的表达水平和细胞状态相关
细胞分化相关的转录因子
Myo D和E蛋白通过各自的HLH结构域形成异二聚体，识别并结合通常位于肌细胞分化相关基因调控区的特异DNA序列促进肌细胞的分化。
肝细胞分化相关因子
至少包括HNF1等六种转录因子。其中HNF1能结合一系列肝细胞特异基因(如白蛋白基因和转铁蛋白基因等)的启动子，井以二聚体形式发挥作用。
POU结构域蛋白
某些哺乳细胞分化相关的转录因子，如Oct-3、Pit-1等具有特殊的POU结构域。
这些蛋白以高度特异性和亲和力结合DNA
表明Oct-3主要参与细胞的低分化和高增殖状态的维持
而Pit-1主要调控唾液腺细胞的分化。
红细胞系分化相关转录因子
GATA-l是第一个鉴定的红细胞系特异的转录因子。基因敲除实验证实它属于红系分化的核心转录因子
GATA-1能檄活促红细胞生成素(EPO)受体的转录
二、转录后的调控
* 基因转录为mRNA后，mRNA的翻译过程涉及一系列事件，* 如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工(5，端加帽，3，端加尾等)、mRNA编辑、mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。
* mRNA前体分子的剪接在不同的细胞以及细胞分化的不同阶段是不相同，这主要是由于调控mRNA剪接的剪接因子在不同细胞和细胞分化的不同阶段表达不尽相同的缘故。
* 某些阻遏蛋白也可能通过结合mRNA前体分子的特异位点对mRNA的剪接进行负向调控。
* 在mRNA前体上增加一些苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式称为RNA编辑。RNA编辑是生物体控制翻译的-种重要方式，同时又是扩充遗传信息的一种手段。
* mRNA的转运及其与核糖体的结合也受到RNA结合蛋白的调控。
* mRNA的降解速率在调控mRNA翻译中也起着重要作用。
三、细胞微环境对分化的影响
细胞外基质
* 细胞外基质(ECM)包含由组织细胞分泌的多种成分。主要包括两大类：
* 细胞-基质粘附蛋白，如胶原纤维、弹性纤维、层粘素、纤粘素等；
* 调控细胞-基质相互作用的成分:如血栓敏感素(thrombospondin，TSP)、Tenascin和Osteonectin等。
* ECM作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要的调控作用
* ECM也可作为激素和生长因子的辅助因子诱导基因转录，对激素等外源性因子的信号传导具有协同效应。
* ECM还可通过与生长因子结合调控生长因子与细胞之间的相互作用，从而间接影响生长因子诱导的细胞增殖和分化。
生长和分化因子
生长和分化因子通常是一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用干较远、邻近和自生细胞，对细胞的分化和发育起着关键作用
位置效应和细胞-细胞间的相互作用
在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置以及邻近细胞所能提供的物质。
细胞之间的相互作用和信息传递主要通过特异地分布于细胞表面的糖蛋白相互作用和向邻近细胞分泌激素或生张因子的方式实现的。细胞粘附分子(cAM)可能具有重要意义
细胞内钙离子和pH
某些刺激生长的药物引起细胞分裂增殖的同时常伴随着暂时性的钙离子内流和胞内pH升高。
推测可能和钙调蛋白相关。后者是一种分子量为17kD的钙离子结合蛋白。它和钙离子结合形成的活性复合物能够激活一系列酶，包括蛋白激酶、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶等而影响细胞分化。
第二节细胞分化异常和急性早幼粒细胞性白血病
* 急性早幼粒细胞性白血病是急性髓系白血病(AML)的一种独特的类型，在以细胞形态学为依据的FAB分型中属于M3型AML，* APL的两大生物学特点：即特异的细胞遗传学改变和对维甲酸的反应性
* APL患者存在一种特异的"非随机性染色体易位t(15；17)(q22；q21)。
* 发现t(15；17)易位分别累及定位于15号染色体上的早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因和17号染色体上的维甲酸受体? (RAR?)基因，产生异常的PML-RAR?融合基因
* 还有上诲血液学研究发现的定位于11号染色体的早幼粒细胞性白血病锌指基因(PLZF)和RAR?基因融合，产生PLZF-RAR?融合基因
* 5号染色体上的核磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)基因和17号染色体上NuMA基因和RAR?基因融合，形成NPM-RAR?和NuMA-RAR?融合基因
* 四个融合基因都累及17号染色体上RAR?，且断裂点均固定于他的第二个内含子，提示RAR?改变可能在APL发病中具有重要意义。
一、PML的结构和功能
* PML是一种核基质相关的磷酸化蛋白，它的N-端包含多个重要功能结构域，是其发挥生物学效应的重要分子基础。
* 结构域依次为半胱氨酸富集区、卷曲螺旋区和丝氨酸/脯氨酸富集区。
* 半胱氨酸富集区由"环指(ring finger)"结构和两个B-box结构(B1、B2盒)构成，是PML结合DNA的主要结构域；卷曲螺旋(coiled coil)结构域富含疏水氨基酸，有利于PML形成同二聚体或异二聚体，而且与PMI-的核内定位有关；丝氨酸/脯氨酸富集区为蛋白激酶磷酸化位点，丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶识别并磷酸化。
* PML的功能和它在细胞内的定位密切相关。
* 在非APL细胞，PML蛋白以不连续的点状方式分布细胞核内，该结构被称为核体(nuclear body，NB)或POD(PML oncogenic domain)、NDl0或Kr体。
* POD结构实质上是一组多蛋白复合体。
* 在APL-细胞，尽管POD结构解体，Rb仍和PML共同定位于APL细胞特有的异常微颗粒样结构中。
* 总之，作为功能性多蛋白复合体，POD结构通过扣留多种重要的胞内调节蛋白而影响细胞基本的生理过程。
* PML具有多种生物学活性。其中，与抑癌基因相似的细胞生长抑制活性是PML的重要生物学功能。
* 这些发现提示PML抑制细胞生长活性可能和细胞周期的调控有关。
* 此外，PML的增殖抑制活性也可能参与维甲酸(RA)信号途径
* PML的生长抑制活性有赖于其三个重要功能区的协同作用。单一的PML功能结构域的缺失并不影响其抑制生长活性。
* PML的生长抑制活性有赖于它在核内的正确定位。
* PML也具有转录抑制和转录活化双重效应
* 转录抑制活性方面，一个典型例子是PML有效抑制表皮生长因子受体(EGFR)的转录。
* PML的转录活化作用较典型的表现为PML促进类固醇激素受体转录活化并改变其亚细胞分布。
二、RAR?的结构和功能
* 维甲酸是一类视黄醇(即维生素A)的衍生物。
* 维甲酸对基因表达的调节由维甲酸受体介导。
* 维甲酸受体包括两大类：维甲酸受体(RAR)和维甲类x受体(RXR)。它们属于核受体超家族成员，分别存在?、?和?三个亚型。
* 维甲酸受体蛋白包括六个结构域。
* A/B结构域为配体非依赖性反式激活调节区(AF-1区)
* C区结构域为DNA结合区。它含有两个"锌指"结构，可以使核受体与特殊DNA反应元件紧密结合。这两个"锌指"的作用各不相同。第一个锌指结构底部的(P盒)特异识别维甲酸反应元件(RARE)的"半位点"(half site)顺序，而第二个锌指底部的D盒识别RARE的"半位点"间隔顺序。
* D结构域是与受体抑制蛋白结合的区域。
* 作为配体依赖的转录因子，维甲酸受体的内源性转录激活区(AF-2区)，定位于E结构域内。它能传递配体结合信号，控制配体依赖的转录和激活。它也是二聚化形成部位。缺乏AF-2的RARs突变体不能激活转录，但能阻断野生型RAR对合适的启动子和反应元件的作用，从而具有明显负性转录调节作用。
* 此外，AF-1区与AF2区相互协同作用，可以增强或降低对特异性启动子的转录激活作用。
* RAR?的功能发挥有赖于它和RXR形成异二聚体。后者和靶基因启动子部位的RARE特异性结合而激活转录。
* 在配体(RA)缺乏时，RARa/RXR异二聚体的转录静止效应通过和一组辅助抑制因子形成复合物(如SMART，NcoR，mSin3)再结合组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)而实现。
* 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)使核小体组蛋白赖氨酸残基去乙酰化，并与带负电的DNA结合，保持染色体的致密卷曲结构从而抑制转录。
* 在生理浓度RA受体与RA结合而发生构象改变。这种改变导致NcoR复合物从RAR?上解离和辅助激活因子复合物(CBP/P300和P/CAF)与RAR?结合。
* CBP/P300和P/CAF具有强烈的组蛋白乙酰化酶活性。它们导致组蛋白赖氨酸残基乙酰化和染色质结构舒展而激活转录
* 辅助抑制因子SMART，NcoR，mSin3复合物通过结合组蛋白去乙酰化酶抑制转录进一步被HDAC抑制剂TSA/NaB的效应证实。
* PML-RAR?上NcoR结合位点突变，也可解除PML-RARa的分化阻滞效应
* 不同的转录因子信号途径通过利用共同的辅助抑制因子或辅助活化因子而相互关联
三、PML-RAR?的结构和功能
* PML-RAR?既能阻止造血细胞分化，同时也抑制造血细胞凋亡。
* APL特异的融合基因是导致APL发病的重要分子基础......（后略) ......
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- epasser_1166416579109_国际抗癌联盟肿瘤tnm分期图谱.pdf
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