第06章 细胞周期与肿瘤 .doc
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参见附件(74kb)。
第六章 细胞周期与肿瘤
在DNA合成期(synthesisphase，S期)和有丝分裂期(mitosis phase，M期)之间，有丝分裂期和下一个DNA合成期之间，分别存在着二个间距(gap)，DNA合成期之前是为第一间期(gap l phase，G1期)，DNA合成期和有丝分裂期之间为第二间期(gap 2 phase,G2期)。细胞生长、分裂时，依次经过G1、S、G2、M期，一分为二、周而复始的过程，称之为细胞分裂周期(cell divide cycle)
传统的细胞周期分析主要依赖两种生物学技术：细胞的同步化，& S期或M期始末时间的观察。对同步化细胞进入S期和M期的时间计算，进行细胞周期分析。
(一)肿瘤是多步骤发生多基因突变的进化性疾病
1."二次打击学说"
* 亲代的某-遗传学缺陷是通过生殖细胞传给子代，其遗传学缺陷应存在于子代的每一个细胞中，但为什么在其子代身体上仅仅发生一处或几处肿瘤.而不是全身?而且.家族集聚性肿瘤的存在是否代表更为常见的散发性肿瘤也具有遗传学基础?或者散发性肿瘤与家族集聚性肿瘤各具有完全不同的发生机制
* 1971年，Alfred G.Knudson，Jr.提出了"二次打击学说"(Knudson's Two hit Theory)，视网膜母细胞瘤是一种多发生于6岁以下儿童视网膜的恶性肿瘤。
* Knudson注意到肿瘤有时发生于双眼，但大多发生于单眼；
* 双眼发生肿瘤的儿童，往往其近亲也患有此病。双眼发病年龄早于单眼发病者。
* 视网膜母细胞瘤的发生是不同时间发生的两种细胞缺陷所导致，双眼患者的第一种细胞缺陷来自于亲代遗传并存在于患者体内所有细胞中，单眼患者的第一种细胞缺陷来自于发育过程，且只存在于视网膜细胞中。
* 无论在单眼或双眼患者，已有第一种细胞缺陷的视网膜细胞必须加上"独立的"第二种细胞缺陷，视网膜母细胞瘤才会发生。
* Knudson的"二次打击学说"不仅仅适用于视网膜母细胞瘤，也基本适用于所有肿瘤，不仅适用于家族集聚性肿瘤，也适用于散发性肿瘤。
* 肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)或抑癌基因，恰好与癌基因对应，其遗传学特点是隐性基因(recessive gene)(癌基因是显性基因)，细胞生物学特征是抑制细胞增殖(癌基因是促进细胞增殖)。
* 抑癌基因的隐性遗传特征，即一对等位基因中的任何一个基因丢失或破坏都不足以使其抑制细胞增殖的功能失活。因为另一个等位基因的完好仍能产生抑癌基因产物，发挥其功能，只有这一个等位垂因也丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖的功能丧失。
2.肿瘤的发生、发展是一个细胞克隆进化的过程
* 原癌基因和抑癌基因在同一细胞内的先后突变是肿瘤发生的原因，人们推测不同的肿瘤发生正是这种突变的联合结果，肿瘤的发生、发展是一个细胞克隆进化的过程
* 首先，一个细胞有一个基因突变，使其在一般正常细胞不足以分裂的条件下能够进行细胞分裂，结果是于代细胞也具有亲代细胞同样的不正常分裂能力，使这种细胞分裂继续下去；随后，这些细胞中的某一个又获得一次基因突变，使其生长、分裂的能力进一步加强；如此进行下去，某一个细胞最终发展成为恶性肿瘤细胞，发展到失控性生长和转移的境地。从而使"二次打击"学说上升为"克隆进化理论"(Clonal Evolution Theory)，或"多步骤理论"(multistep)。
* Raymond L.White.Bert Vogelstein在各自的实验室以结肠肿瘤为对象，WebsterK.Cavenee则以脑星状细胞瘤为对象，寻找这些学说的证据。
* 在结肠肿瘤，结肠粘膜上皮细胞，需经历不同程度的上皮增生，成为息肉，最后进展为结肠癌，在这一过程中，则有APC(抑癌基因)，Ras(信号转导途径)，p53(抑癌基因)，DCA3(粘附因子)等基因的分阶段突变。
* 而在不同程度的脑星状细胞瘤，则有p53(抑癌基因)、Interferons、MTSl和MTS2(抑癌基因)、EGFR(上皮生长因子受体)等基因的分阶段突变。
* 事实证明，肿瘤是一类多步骤发生的、多基因突变所致的细胞克隆性、进化性疾病
肿瘤是一类细胞周期疾病
人们认识到，几乎所有癌基因、抑摘基因的功能效应，最终都会聚到细胞周期机制上来，许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控机制的主要成分，它们突变的结果，导致了细胞周期的失控，包括细胞周期启动、运行和终止的异常，使细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。因此，可以说，肿瘤是一类细胞周期疾病。
第二节 细胞周期机制的核心--CDK调控机制
* 细胞生长、分裂，必须依次经过准备阶段的间期(interphase)和有丝分裂期(rmtosls)，* 间期包括G1、S、G2期，在这一时间内，细胞完成细胞内成分的复制，遗传物质DNA的复制在S期完成，其它成分的复制持续于整个间期。
* 有丝分裂期(M期)又分为前期 (prophase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telophase)等各期，以完成染色体疑集、中心粒移向细胞核对应的两极、核仁解体、核膜消失(前期)，纺锤体形成和染色体排列于其间(中期)，姐妹染色体分开并移向两极(后期)，于核形成和胞质分裂(末期)。每一次有丝分裂结束到下-次有丝分裂的结束，构成一个完整的细胞周期。
* 细胞周期调控机制的核心，是一组蛋白激酶。它们各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使着细胞完成细胞周期。
* 这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一类呈细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质.后者被人们称之为细胞周期素(Cyclin)，而前者被人们称之为细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)。
* CDK的时相性激活是细胞周期调控机制的核心，它主要依赖于Cyclin的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解。
* 在人类体细胞内，相应的CDK和Cyclin结合后，CDK的激活与否还受到几种复杂机制的严格调控：包括CDK激活性蛋白激酶(CDKactivatingkinase，CAK)机制、CDC25机制、CDK抑制物(CKl)机制、Cyclin降解机制等
* 人类细胞主要CDK有CDK1(CDC2)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7(CAK)。
* 人类细胞主要的细胞周期素有Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin Dl、D2和D3,* CDC2与Cyclin B1的结合是M期事件的启动和进行的必要条件，* CDK2与CyclinA的结合是G2期事件的启动和进行的必要条件，* CDK2还负责S期的进行，与Cyclin E结合是S期启动的必要条件，* 在细胞周期的整个过程中 ......
第六章 细胞周期与肿瘤
在DNA合成期(synthesisphase，S期)和有丝分裂期(mitosis phase，M期)之间，有丝分裂期和下一个DNA合成期之间，分别存在着二个间距(gap)，DNA合成期之前是为第一间期(gap l phase，G1期)，DNA合成期和有丝分裂期之间为第二间期(gap 2 phase,G2期)。细胞生长、分裂时，依次经过G1、S、G2、M期，一分为二、周而复始的过程，称之为细胞分裂周期(cell divide cycle)
传统的细胞周期分析主要依赖两种生物学技术：细胞的同步化，& S期或M期始末时间的观察。对同步化细胞进入S期和M期的时间计算，进行细胞周期分析。
(一)肿瘤是多步骤发生多基因突变的进化性疾病
1."二次打击学说"
* 亲代的某-遗传学缺陷是通过生殖细胞传给子代，其遗传学缺陷应存在于子代的每一个细胞中，但为什么在其子代身体上仅仅发生一处或几处肿瘤.而不是全身?而且.家族集聚性肿瘤的存在是否代表更为常见的散发性肿瘤也具有遗传学基础?或者散发性肿瘤与家族集聚性肿瘤各具有完全不同的发生机制
* 1971年，Alfred G.Knudson，Jr.提出了"二次打击学说"(Knudson's Two hit Theory)，视网膜母细胞瘤是一种多发生于6岁以下儿童视网膜的恶性肿瘤。
* Knudson注意到肿瘤有时发生于双眼，但大多发生于单眼；
* 双眼发生肿瘤的儿童，往往其近亲也患有此病。双眼发病年龄早于单眼发病者。
* 视网膜母细胞瘤的发生是不同时间发生的两种细胞缺陷所导致，双眼患者的第一种细胞缺陷来自于亲代遗传并存在于患者体内所有细胞中，单眼患者的第一种细胞缺陷来自于发育过程，且只存在于视网膜细胞中。
* 无论在单眼或双眼患者，已有第一种细胞缺陷的视网膜细胞必须加上"独立的"第二种细胞缺陷，视网膜母细胞瘤才会发生。
* Knudson的"二次打击学说"不仅仅适用于视网膜母细胞瘤，也基本适用于所有肿瘤，不仅适用于家族集聚性肿瘤，也适用于散发性肿瘤。
* 肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)或抑癌基因，恰好与癌基因对应，其遗传学特点是隐性基因(recessive gene)(癌基因是显性基因)，细胞生物学特征是抑制细胞增殖(癌基因是促进细胞增殖)。
* 抑癌基因的隐性遗传特征，即一对等位基因中的任何一个基因丢失或破坏都不足以使其抑制细胞增殖的功能失活。因为另一个等位基因的完好仍能产生抑癌基因产物，发挥其功能，只有这一个等位垂因也丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖的功能丧失。
2.肿瘤的发生、发展是一个细胞克隆进化的过程
* 原癌基因和抑癌基因在同一细胞内的先后突变是肿瘤发生的原因，人们推测不同的肿瘤发生正是这种突变的联合结果，肿瘤的发生、发展是一个细胞克隆进化的过程
* 首先，一个细胞有一个基因突变，使其在一般正常细胞不足以分裂的条件下能够进行细胞分裂，结果是于代细胞也具有亲代细胞同样的不正常分裂能力，使这种细胞分裂继续下去；随后，这些细胞中的某一个又获得一次基因突变，使其生长、分裂的能力进一步加强；如此进行下去，某一个细胞最终发展成为恶性肿瘤细胞，发展到失控性生长和转移的境地。从而使"二次打击"学说上升为"克隆进化理论"(Clonal Evolution Theory)，或"多步骤理论"(multistep)。
* Raymond L.White.Bert Vogelstein在各自的实验室以结肠肿瘤为对象，WebsterK.Cavenee则以脑星状细胞瘤为对象，寻找这些学说的证据。
* 在结肠肿瘤，结肠粘膜上皮细胞，需经历不同程度的上皮增生，成为息肉，最后进展为结肠癌，在这一过程中，则有APC(抑癌基因)，Ras(信号转导途径)，p53(抑癌基因)，DCA3(粘附因子)等基因的分阶段突变。
* 而在不同程度的脑星状细胞瘤，则有p53(抑癌基因)、Interferons、MTSl和MTS2(抑癌基因)、EGFR(上皮生长因子受体)等基因的分阶段突变。
* 事实证明，肿瘤是一类多步骤发生的、多基因突变所致的细胞克隆性、进化性疾病
肿瘤是一类细胞周期疾病
人们认识到，几乎所有癌基因、抑摘基因的功能效应，最终都会聚到细胞周期机制上来，许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控机制的主要成分，它们突变的结果，导致了细胞周期的失控，包括细胞周期启动、运行和终止的异常，使细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。因此，可以说，肿瘤是一类细胞周期疾病。
第二节 细胞周期机制的核心--CDK调控机制
* 细胞生长、分裂，必须依次经过准备阶段的间期(interphase)和有丝分裂期(rmtosls)，* 间期包括G1、S、G2期，在这一时间内，细胞完成细胞内成分的复制，遗传物质DNA的复制在S期完成，其它成分的复制持续于整个间期。
* 有丝分裂期(M期)又分为前期 (prophase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telophase)等各期，以完成染色体疑集、中心粒移向细胞核对应的两极、核仁解体、核膜消失(前期)，纺锤体形成和染色体排列于其间(中期)，姐妹染色体分开并移向两极(后期)，于核形成和胞质分裂(末期)。每一次有丝分裂结束到下-次有丝分裂的结束，构成一个完整的细胞周期。
* 细胞周期调控机制的核心，是一组蛋白激酶。它们各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使着细胞完成细胞周期。
* 这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一类呈细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质.后者被人们称之为细胞周期素(Cyclin)，而前者被人们称之为细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)。
* CDK的时相性激活是细胞周期调控机制的核心，它主要依赖于Cyclin的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解。
* 在人类体细胞内，相应的CDK和Cyclin结合后，CDK的激活与否还受到几种复杂机制的严格调控：包括CDK激活性蛋白激酶(CDKactivatingkinase，CAK)机制、CDC25机制、CDK抑制物(CKl)机制、Cyclin降解机制等
* 人类细胞主要CDK有CDK1(CDC2)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7(CAK)。
* 人类细胞主要的细胞周期素有Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin Dl、D2和D3,* CDC2与Cyclin B1的结合是M期事件的启动和进行的必要条件，* CDK2与CyclinA的结合是G2期事件的启动和进行的必要条件，* CDK2还负责S期的进行，与Cyclin E结合是S期启动的必要条件，* 在细胞周期的整个过程中 ......
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