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编号:11682240
血栓性微血管病的诊治.ppt
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    血栓性微血管病的诊治

    中国医学科学院 北京协和医院

    肾内科 李明喜

    血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy,TMA)

    * 定义

    * 以微血管性溶血性贫血,血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节,以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变。

    * 范围

    * 溶血性尿毒症综合征(Hemolytic Uremic Syndrome,HUS):微血管病性溶血性贫血,血小板减少和肾功能衰竭三联征。主要见于婴儿和儿童。

    * 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic thrombotytopenic purpura,TTP): HUS三联征并伴有NS症状和发热,主要见于成人。

    * 产后特发性急性肾衰

    * 恶性高血压

    HUS病因

    * 感染:大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌,柯萨奇病毒、埃可(ECHO)病毒、HIV等感染。VTEC (Verotoxin-producing E.Coli)菌株的血清型:O26、O111、O113、O121、O145和O157,O157:H7最易引起严重的出血性结肠炎,导致HUS。

    * 遗传:HUS部分患者有家族性,多为常染色体隐性遗传,偶有显性遗传病例的报道,家族性HUS预后不良,病死率高。

    * 药物:CsA、FK506、丝裂霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素,口服避孕药物、抵克立得、奎宁、OKT3及放射线照射。

    * 继发性:继发于SLE、PSS、SS、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGN。某些肿瘤,妊娠、实体器官(肾、心脏及肝)及骨髓移植后也可出现HUS。

    * 特发性:病因不明,病变可以复发,有些病例可有补体缺乏。

    HUS分型

    * HUS广义上可分为典型D+HUS(腹泻相关的HUS)及非典型D-HUS(非腹泻相关的HUS)

    * D+HUS:常与VTEC感染有关,多见于儿童并有急性胃肠炎前驱症状,可有血性腹泻。患者起病急骤,表现为急性溶血性贫血,血小板减少和急性肾功能衰竭,肾脏损害重于神经系统病变。

    * D-HUS又称为特发性HUS:各年龄均可发病,患者起病隐匿,无前驱症状,不伴有腹泻前驱症状,预后较差。

    * 按病因又可将HUS分为感染后HUS 、遗传性HUS 、药物及治疗相关性HUS、 继发性HUS及特发性HUS。

    * 按病因分类法临床较为常用。

    HUS流行病学

    ? D+HUS:高发年龄组为6个月至4岁,儿童HUS中90%为D+HUS。英国一项调查,发病率为1/105,以春秋两季多见,可呈流行性发病。该病与进食未充分加热(<68℃)的肉制品,不洁的水果、蔬菜、奶制品及饮用污染水有关。

    ? D-HUS:发生在各年龄组,散发性,不伴腹泻,发生率5-10%。

    典型D+HUS

    D+HUS 发病机理

    * VTEC(如 O157:H7) 菌株感染及Stx的细胞毒作用

    * 内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤

    * 血小板激活、内皮损伤与HUS

    * vWF因子异常

    VTEC菌株感染及Stx的细胞毒作用

    * VTEC(如:O157:H7) 菌株产生的志贺菌毒素(Stx)可以损害肠粘膜血管,引起出血性结肠炎。Stx进入血循环,导致微血管内皮损伤是引起D+HUS的主要因素。

    * Stx含有一个A亚单位及数个B亚单位

    * A亚单位具有生物活性

    * B亚单位可以和细胞表面特异的糖脂受体Gb3结合

    * Gb3受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达,尤以肾小球内皮细胞表面的Gb3受体数目为多,这使得肾小球内皮细胞易受Stx的侵袭。Stx通过Gb3受体介导的细胞摄取作用进入内皮细胞,A亚单位抑制蛋白质的合成,导致靶细胞死亡。

    内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤

    * 细菌内毒素(LPS)

    * HUS患者常并存有内毒素血症, LPS可以增强Stx的细胞毒作用

    * LPS本身有损伤内皮细胞的作用

    * LPS刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子,增加粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的吸附作用,导致血管内皮损伤

    * 细胞因子

    * Stx在TNF-α及IL-1的协同下能增强中性粒细胞对内皮细胞(特别是肾小球毛细血管内皮细胞)的粘附作用,从而使中性粒细胞激活、数目增加,并释放弹性蛋白酶、NO等加剧内皮损伤。

    血小板激活、内皮损伤与HUS

    * 内皮细胞在维持血管内凝血/纤溶状态平衡中起重要作用

    * 生理条件下内皮细胞膜及血小板均带负电荷,两者相互排斥

    * 内皮细胞能合成并分泌一些抗凝物质,如PGI2、vWF等

    * 内皮损伤时,PGI2增加以抑制血小板聚集,减少血栓形成

    * HUS患者血液中PGI2的含量明显低于正常,PGI2对血小板的抑制作用被削弱,有利于血小板聚集和血栓形成

    vWF因子异常

    * vWF是FⅧ的载体蛋白,由内皮细胞产生,具有介导血小板粘附于血管壁的功能

    * 正常情况下, vWF不进入血循环,而存在于内皮细胞的Weiber-Palade小体内

    * 内皮细胞损伤后vWF释放入外周血中

    * HUS患者急性期血浆中完整的vWF亚基大量减少,vWF的异常结构片段增加,而vWF巨大多聚体则减少。

    * vWF和血小板上的受体结合,激活血小板,从而促进微血管内血栓的形成

    D+HUS 发病机理

    TMA引起溶血的机制

    * 机械破坏:红细胞由纤维蛋白和血小板在血管内形成的阻塞物中通过造成的

    * 血小板减少反映血管内血小板聚集增强,形成血栓

    * 红细胞破坏增加证据:血涂片中发现红细胞破裂,盔形细胞或细胞碎片,血LDH,结合珠蛋白,血胆红素水平增加。

    * 红细胞脆性增加:脂质过氧化物酶增加和抗氧化活动减少,表明红细胞易受到氧化作用而发生溶解。

    临床表现

    消化系统

    * 早期常表现为出血性结肠炎,症状有腹痛、呕吐、腹泻、大便呈粘液性或血性,类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续1~2周,经短暂的无症状期,随后出现典型的HUS三联征

    * 消化系统表现有时要与阑尾炎、肠套叠等外科急腹症鉴别

    * 患者可有肝大,血清转氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高,提示肝脏、胰腺功能受损

    * 蛋白丢失性肠病可致低蛋白血症

    * 严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽

    肾脏

    * 急性肾衰为本病的突出表现,半数病例为少尿型急性肾衰

    * 水钠潴留引起水肿、心衰、高血压

    * 尿液检查可有1-2g/日的蛋白尿(偶有肾病综合征)

    * 镜下血尿、管型尿 ......

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