骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南.ppt
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参见附件(163KB)。
骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南
肖志坚
Multistep pathogenesis of MDS
◆ Pre MDS phase
MDS initiation: enviromental, occupational ortoxic exposure in genetically susceptible individuals
◆ Early MDS phase
Immunologic response to damaged cells
◆ Late MDS phase
Diminution of cell cycle control and genomic instability→development of secondary AML
◆ MDS-related AML
发生MDS的易感性
◆某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病，其家系中MDS/AML发生率明显高于一般人群
◆家族性血小板病伴发白血病(FPD/AML)家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2(AML1)基因
◆ 7单体综合征(家族性MDS伴有7q异常)的7q异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位
◆苯醌氧化还原酶(NQO1)在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基因为609(C→T)无功能型等位基因，则发生MDS/AML的危险性增高
Enviromental or occupational risk factor for progenitor-cell damage
Benzenedose-related,constant exposure,recent
exposure(<10 years)
dose-related cytogenetic abnormalities:5q-,7q-,+8,+21,t(8;21)
Pesticidesodds ratoi 3.00
Organic solventsexposure marginally associated with the
risk(OR:1.99)
Smokingrisk increased with during and intensity of
smoking(↑risk for"cecent" smoker; ↑risk
for RA and RARS; ↑risk for chromosome 7
abnormalities
Cytogenetic abnormalities in MDS according to enviromental or occupational exposure
Odds ratoi for all exposure higher among cytogenetically
abnormal(2.0) than normal(1.0)
Type of exposure
semi-metals(As)
Inorganic dusts(asbestos,silica,fomica)
metal(Cu,Ni,Sn,steel)
Organics
radiation
Relationship of type of exposure to specific cytogenetics
radiation, metal,organics →chromsome 8
inorganic fumes →chromosome 5 and 7
Therapy-related myelodysplastic syndrome.acute myeloid leukemia
peak latencypreleukemia phasecytogenetic
abnormalities
Alkylating agents5-10 YsMDS-5/del5(5q)
-7/del)7q)
complex
TopⅡinhibitor6 Ms-5Ysnone t(11q23)
t(21q22)
Various agents 2-3 Ys none t(15;17)
<3Yanone inv(16)
单克隆性造血
◆ MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证据
◆单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改变之前
◆由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学异常完全消失，但造血仍为单克隆性
◆ MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血
◆关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性；个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆；但均未证明T淋巴细胞的单克隆性
染色体异常
◆诊断时40%-60%有染色体异常，随着病程的进展可高达80%
◆染色体异常在早期MDS(RA/RARS)发生率相对较低(15%-30%)，而且多为单一异常
◆晚期MDS(RAEB/RAEBT)发生率高(45%-60%)，而且复杂异常(≥3种)增多
MDS的常见染色体核型异常
+ 三体 易位缺失其他
- 单体
-5 t(1;3)(p36;q21)5(q13-q33) Inv(3)(q21;q26)
t(3;3)(q21;q26)
-7 t(1;7)(p11;p11)7(q22-q34) iso(17q)
t(5;7)(q11;p11)
t(5;17)(p11;p11)
t(7;17)(p11;p11)
-17t(2;11)(p21;q23)11(q14-q22)
-Y12(p11-p13)
+8 t(11;21)(q24;q11)13(q14)
17(p13)
+21 20(q11-q13)
癌基因与抑癌基因异常
◆ 3%-40%的MDS患者有ras家族基因突变，以N-ras基因第12，13或 61密码子突变最为常见
◆约10%的MDS患者有fms基因突变
◆ 5%-10%的MDS患者可检出p53基因突变
◆约30%-50%的MDS患者有p15抑癌基因失活
免疫学异常
◆ MDS患者的T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E生长
◆ MDS骨髓细胞与环孢霉素(CSA)共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率
◆ MDS患者体内T细胞处于激活状态
◆ MDS患者的T 细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析，显示明显偏颇性，只有其Vβ基因库(Vβ repertoire)中有限的几个基因
◆ 10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病
◆某些MDS患者用免疫抑制剂(ATG，CSA)治疗有效
骨髓造血干、祖细胞体外培养
◆ CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落均减少或无生长
◆ CFU-GM集簇增多
◆ CFU-GM集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成
◆对造血刺激因子反应异常
◆在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层；MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良
Findings suggestive of excessive apoptosis in myelodysplasia
◆ Abortive growth pattern of marrow(GM-CFC) progenitors in clonal culture
◆ High sensitivity of MDS-derived cell line(P39) to apoptotic stimuli
◆ High proportion of cells with DNA atrand breaks in marrow biopsy
◆ Increased apoptosis in short-term culture
◆ Increased apoptotic CD34+ cells with an increased ratio of c-Myc/Bcl-2
◆ Significant reduction of apoptotic cells in patients responding to cytokines
Multistep pathogenesis of MDS ★summary
由于环境、职业或生活中的毒害因素或自发性突变，在易感个体中造成造血干、祖细胞的初始性变故(initiating event)，这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或活存优势，成为单克隆造血，伴有基因组不稳定性，易于发生继发性细胞遗传学异常。另一方面诱发免疫反应，导致T细胞介导的自身免疫骨髓抑制，进一步损害造血细胞的增殖和成熟。
Multistep pathogenesis of MDS ★summary
持续性自身免疫性攻击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生TNF-α，INF-γ等细胞因子，后者诱发造血细胞过度凋亡，导致无效造血。过度的增殖和凋亡导致端粒过度缩短，后者进一步加剧基因组不稳定性，继发MDS常见的5q-、7q-、20q-等染色体异常。同时有其相应抑癌基因如p53、p15INK4B的灭活，从而造成细胞周期失控和更加剧基因组不稳定性，终至转化为MDS后AML。
MDS诊断指南
◆病史询问时应注意放射和化学治疗病史、家族性MDS/AML史、感染和出血病史及输血频度和量。
◆查体时注意贫血、感染和出血等相关体征及有无肝、脾肿大。
MDS诊断指南★实验室检查
◆全血细胞包括网织红细胞计数和血涂片的白细胞分类计数和血细胞发育异常(dysplasia)的形态学观察，注意血细胞减少的系别数，有无大红细胞、单核细胞和血小板增多
◆骨髓穿刺和骨髓组织活检，骨髓涂片至少要分类计数200个骨髓细胞和20个巨核细胞，注意骨髓增生程度、造血细胞成熟异常的程度和相对的比例、原始细胞的比例、环状铁粒幼细胞的比例和有无网状和胶原纤维增多及其程度
MDS诊断指南★实验室检查
◆血清铁蛋白、促红细胞生成素(EPO)、叶酸和VitB12测定
◆骨髓细胞遗传学分析
◆如有指征和/或条件还应进行以下实验室检查：
①骨髓流式细胞术CD34+细胞测定；
②骨髓造血干/祖细胞培养；
③HIV感染和PNH的筛排；
④严重血小板减少需血小板输注患者进行HLA A和B位点分型；
⑤年龄≤55岁或>55岁但≤65岁而一般状况好(ECOG 1-2)者进行患者与同胞的HLA配型
MDS的FAB分型★问题(一)
◆RA的最低诊断标准
◆标准中提出RA的形态学异常常仅限于红系，但形态学异常累及2～3系的RA相当常见，而且预后与仅累及红系的RA有所不同
◆将无贫血的难治性血细胞减少也纳入RA无法解释其减少，而方案中无另外的相应亚型
◆铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病，不应都归入MDS
◆ Auer小体并不提示不良预后
MDS的FAB分型★问题(二)
◆ RAEB-t与原发性伴有三系发育异常的AML是否同一疾病
◆ CMML是MDS还是骨髓增殖性疾病(MPD)
◆增生低下性MDS是否为一独立亚型
◆治疗相关性MDS与原发性MDS有所不同，方案中未包括前者
◆伴有某些MPD特征的MDS应如何确定亚型等
MDS的WHO分型★与FAB的主要不同(一)
◆明确提出RA骨髓细胞发育异常仅限于红系
◆增设RCMD,包括同时有粒系和(或)巨核系发育异常的RARS和RA
◆将RAEB再分为两亚型:RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ
◆增加5q-综合征亚型，特指那些原发性单纯del(5q)的难治性贫血
◆将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了RAEB-t亚型
MDS的WHO分型★与FAB的主要不同(二)
◆增加了"MDS,不能分类亚型"
◆将CMML归属为一个新的髓系疾病大类---骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,并根据外周血和骨髓中原始细胞比例将其分为CMML-Ⅰ和CMML-Ⅱ......（后略) ......
骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南
肖志坚
Multistep pathogenesis of MDS
◆ Pre MDS phase
MDS initiation: enviromental, occupational ortoxic exposure in genetically susceptible individuals
◆ Early MDS phase
Immunologic response to damaged cells
◆ Late MDS phase
Diminution of cell cycle control and genomic instability→development of secondary AML
◆ MDS-related AML
发生MDS的易感性
◆某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病，其家系中MDS/AML发生率明显高于一般人群
◆家族性血小板病伴发白血病(FPD/AML)家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2(AML1)基因
◆ 7单体综合征(家族性MDS伴有7q异常)的7q异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位
◆苯醌氧化还原酶(NQO1)在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基因为609(C→T)无功能型等位基因，则发生MDS/AML的危险性增高
Enviromental or occupational risk factor for progenitor-cell damage
Benzenedose-related,constant exposure,recent
exposure(<10 years)
dose-related cytogenetic abnormalities:5q-,7q-,+8,+21,t(8;21)
Pesticidesodds ratoi 3.00
Organic solventsexposure marginally associated with the
risk(OR:1.99)
Smokingrisk increased with during and intensity of
smoking(↑risk for"cecent" smoker; ↑risk
for RA and RARS; ↑risk for chromosome 7
abnormalities
Cytogenetic abnormalities in MDS according to enviromental or occupational exposure
Odds ratoi for all exposure higher among cytogenetically
abnormal(2.0) than normal(1.0)
Type of exposure
semi-metals(As)
Inorganic dusts(asbestos,silica,fomica)
metal(Cu,Ni,Sn,steel)
Organics
radiation
Relationship of type of exposure to specific cytogenetics
radiation, metal,organics →chromsome 8
inorganic fumes →chromosome 5 and 7
Therapy-related myelodysplastic syndrome.acute myeloid leukemia
peak latencypreleukemia phasecytogenetic
abnormalities
Alkylating agents5-10 YsMDS-5/del5(5q)
-7/del)7q)
complex
TopⅡinhibitor6 Ms-5Ysnone t(11q23)
t(21q22)
Various agents 2-3 Ys none t(15;17)
<3Yanone inv(16)
单克隆性造血
◆ MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证据
◆单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改变之前
◆由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学异常完全消失，但造血仍为单克隆性
◆ MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血
◆关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性；个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆；但均未证明T淋巴细胞的单克隆性
染色体异常
◆诊断时40%-60%有染色体异常，随着病程的进展可高达80%
◆染色体异常在早期MDS(RA/RARS)发生率相对较低(15%-30%)，而且多为单一异常
◆晚期MDS(RAEB/RAEBT)发生率高(45%-60%)，而且复杂异常(≥3种)增多
MDS的常见染色体核型异常
+ 三体 易位缺失其他
- 单体
-5 t(1;3)(p36;q21)5(q13-q33) Inv(3)(q21;q26)
t(3;3)(q21;q26)
-7 t(1;7)(p11;p11)7(q22-q34) iso(17q)
t(5;7)(q11;p11)
t(5;17)(p11;p11)
t(7;17)(p11;p11)
-17t(2;11)(p21;q23)11(q14-q22)
-Y12(p11-p13)
+8 t(11;21)(q24;q11)13(q14)
17(p13)
+21 20(q11-q13)
癌基因与抑癌基因异常
◆ 3%-40%的MDS患者有ras家族基因突变，以N-ras基因第12，13或 61密码子突变最为常见
◆约10%的MDS患者有fms基因突变
◆ 5%-10%的MDS患者可检出p53基因突变
◆约30%-50%的MDS患者有p15抑癌基因失活
免疫学异常
◆ MDS患者的T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E生长
◆ MDS骨髓细胞与环孢霉素(CSA)共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率
◆ MDS患者体内T细胞处于激活状态
◆ MDS患者的T 细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析，显示明显偏颇性，只有其Vβ基因库(Vβ repertoire)中有限的几个基因
◆ 10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病
◆某些MDS患者用免疫抑制剂(ATG，CSA)治疗有效
骨髓造血干、祖细胞体外培养
◆ CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落均减少或无生长
◆ CFU-GM集簇增多
◆ CFU-GM集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成
◆对造血刺激因子反应异常
◆在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层；MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良
Findings suggestive of excessive apoptosis in myelodysplasia
◆ Abortive growth pattern of marrow(GM-CFC) progenitors in clonal culture
◆ High sensitivity of MDS-derived cell line(P39) to apoptotic stimuli
◆ High proportion of cells with DNA atrand breaks in marrow biopsy
◆ Increased apoptosis in short-term culture
◆ Increased apoptotic CD34+ cells with an increased ratio of c-Myc/Bcl-2
◆ Significant reduction of apoptotic cells in patients responding to cytokines
Multistep pathogenesis of MDS ★summary
由于环境、职业或生活中的毒害因素或自发性突变，在易感个体中造成造血干、祖细胞的初始性变故(initiating event)，这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或活存优势，成为单克隆造血，伴有基因组不稳定性，易于发生继发性细胞遗传学异常。另一方面诱发免疫反应，导致T细胞介导的自身免疫骨髓抑制，进一步损害造血细胞的增殖和成熟。
Multistep pathogenesis of MDS ★summary
持续性自身免疫性攻击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生TNF-α，INF-γ等细胞因子，后者诱发造血细胞过度凋亡，导致无效造血。过度的增殖和凋亡导致端粒过度缩短，后者进一步加剧基因组不稳定性，继发MDS常见的5q-、7q-、20q-等染色体异常。同时有其相应抑癌基因如p53、p15INK4B的灭活，从而造成细胞周期失控和更加剧基因组不稳定性，终至转化为MDS后AML。
MDS诊断指南
◆病史询问时应注意放射和化学治疗病史、家族性MDS/AML史、感染和出血病史及输血频度和量。
◆查体时注意贫血、感染和出血等相关体征及有无肝、脾肿大。
MDS诊断指南★实验室检查
◆全血细胞包括网织红细胞计数和血涂片的白细胞分类计数和血细胞发育异常(dysplasia)的形态学观察，注意血细胞减少的系别数，有无大红细胞、单核细胞和血小板增多
◆骨髓穿刺和骨髓组织活检，骨髓涂片至少要分类计数200个骨髓细胞和20个巨核细胞，注意骨髓增生程度、造血细胞成熟异常的程度和相对的比例、原始细胞的比例、环状铁粒幼细胞的比例和有无网状和胶原纤维增多及其程度
MDS诊断指南★实验室检查
◆血清铁蛋白、促红细胞生成素(EPO)、叶酸和VitB12测定
◆骨髓细胞遗传学分析
◆如有指征和/或条件还应进行以下实验室检查：
①骨髓流式细胞术CD34+细胞测定；
②骨髓造血干/祖细胞培养；
③HIV感染和PNH的筛排；
④严重血小板减少需血小板输注患者进行HLA A和B位点分型；
⑤年龄≤55岁或>55岁但≤65岁而一般状况好(ECOG 1-2)者进行患者与同胞的HLA配型
MDS的FAB分型★问题(一)
◆RA的最低诊断标准
◆标准中提出RA的形态学异常常仅限于红系，但形态学异常累及2～3系的RA相当常见，而且预后与仅累及红系的RA有所不同
◆将无贫血的难治性血细胞减少也纳入RA无法解释其减少，而方案中无另外的相应亚型
◆铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病，不应都归入MDS
◆ Auer小体并不提示不良预后
MDS的FAB分型★问题(二)
◆ RAEB-t与原发性伴有三系发育异常的AML是否同一疾病
◆ CMML是MDS还是骨髓增殖性疾病(MPD)
◆增生低下性MDS是否为一独立亚型
◆治疗相关性MDS与原发性MDS有所不同，方案中未包括前者
◆伴有某些MPD特征的MDS应如何确定亚型等
MDS的WHO分型★与FAB的主要不同(一)
◆明确提出RA骨髓细胞发育异常仅限于红系
◆增设RCMD,包括同时有粒系和(或)巨核系发育异常的RARS和RA
◆将RAEB再分为两亚型:RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ
◆增加5q-综合征亚型，特指那些原发性单纯del(5q)的难治性贫血
◆将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了RAEB-t亚型
MDS的WHO分型★与FAB的主要不同(二)
◆增加了"MDS,不能分类亚型"
◆将CMML归属为一个新的髓系疾病大类---骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,并根据外周血和骨髓中原始细胞比例将其分为CMML-Ⅰ和CMML-Ⅱ......（后略) ......
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