肾细胞癌靶向治疗进展.doc
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参见附件(126KB)。
肾细胞癌靶向治疗进展
复旦大学附属肿瘤医院叶定伟
肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约占全身肿瘤的2%~3%。2007年，美国新诊断为肾细胞癌病人约有51,190例，死亡12,890例[1]。将近1/3的肾细胞癌病人在首次确诊时已经发生转移。虽然大部分(70%)肾细胞癌为局限性肾细胞癌，但是约有50%将进展为转移性肾细胞癌[2,3]。肾细胞癌患者5年整体存活率约为60%，但是晚期转移性肾细胞癌预后极差，5年生存率仅为10%[1,2]。
由于肾细胞癌放疗及化疗效果较差，我们不得不寻求其他的治疗手段，近来主要应用的是免疫治疗，包括细胞因子、T细胞输注，非成骨髓细胞瘤同种异体移植术等。但免疫治疗的总体有效率较低，以细胞因子治疗为例，虽然1992年美国FDA批准IL-2作为治疗晚期肾癌的药物，但其有效率约为15%，而且易产生严重的毒副反应。
近年来，与传统的免疫治疗相比副作用更少的分子靶向治疗药物为我们提供了新的选择。分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,以肿瘤相关的特异分子作为靶点, 利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。
75%～85%的肾细胞癌是高度血管化的肿瘤，一些生长因子受体过度表达，包括VEGFR(血管内皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍化生长因子受体)和FGFR(成纤维细胞生成因子受体)，可能参与通过自分泌的形式刺激肿瘤细胞的生长，或者通过旁分泌的形式刺激新生血管或者间质成纤维细胞的生长，导致肿瘤的扩大。新的治疗方式能够阻断这种信号传导途径，从而达到明显的抗肿瘤的作用。目前肾细胞靶向治疗主要是针对HIF-VEGF/PDGF/mTOR轴，已有多个商业化的药物进入临床试验, 包括单克隆抗体：如Bevacizumab，Cetuximab，Ibritumomab，Tiuxetan，Panitumumab，Rituximab，Tositumomab，Trastuzumab，酪氨酸激酶TKIs：如Erlotinib，Gefitinib，Imatinib，Sunitinib，Sorafenib，雷帕霉素靶点抑制剂Raf抑制剂。随着研究的进展，这样的分类逐渐被更改。
一、 各种靶向药物分类介绍
(一) 以细胞外生长因子作为治疗靶点的药物有
Bevacizumab，VEGF-TRAP，PI-88等等。Bevacizumab(贝伐单抗)是一种针对VEGF的重组人单克隆抗体，能结合并中和所有VEGF亚型(VEGF-A,B,C)。
(二) 针对VEGF和PDGF的细胞内靶向治疗
1. 单克隆抗体
包括Avastin，沙利度胺(Thalidomide，反应停)，Erlotinib(Tarceva，埃罗替尼，厄洛替尼)，Lapatinib等。Hainsworth等报道了联合应用Tarceva和Avastin治疗63例mRCC患者的结果。57例mRCC患者可评价疗效，其中PR 10例(18%)，SD 19例(33%)，同时发现肺、肝、肾、肾上腺、淋巴结等转移灶都有客观缓解，PD 5例(12%)，TTP超过12个月，中位随访时间为11个月，有51例(81%)患者在治疗12个月后仍存活。这项研究结果提示，Tarceva和Avastin两种不同作用机制的分子靶向药物联合治疗mRCC是安全和有效的。2008 Southwest Oncology Group study 0317证实Erlotinib对乳头状RCC效果令人鼓舞。Lapatinib是一种针对EGFR/ErbB2的TK部分的双靶点酪氨酸激酶抑制剂。一组随机开放性Ⅲ期临床试验研究结果显示，Lapatinib能够明显延长治疗EGFR高表达的mRCC 患者总生存率。
表1Bevacizumab的临床试验
级别设计分组结论II期随机1：1：1低剂量
Bevacizumab(n=37)
高剂量
Bevacizumab(n=39) placebo(n=40)高剂量组能够明显延长无进展生存时间.三组在用药4个月后延长无进展生存时间的比率分别为：64%，39%和20%；第8个月时分别为30%，14%和5% ，10%的有效率，PFS为4.8月对2.5个月(安慰剂组)[4]III期随机1：1Bevacizumab+ Interferon-α(n=327)
Interferon-α+placebo (n=322)反应率：13%(INF+Placebo) vs. 31%(INF+Beva)
中位SD时间 7 months vs. 10 months[5]2. 多靶点药物
研制VEGFR酪氨酸激酶(TK)小分子抑制剂时发现其由于TK受体超家族的共性，其有多靶点抑制活性，故其有更广泛的抗肿瘤作用。
Sunitinib(SU1 1248) 是一种口服小分子羟吲哚类TK抑制剂，口服的小分子抗癌物质，抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶(RTK)。已获FDA批准上市用于肾癌。
一项大型随机、开放、对照的对比舒尼替尼与α-干扰素一线治疗未接受过系统治疗的转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究，其结果发表于2007年1月11日的新英格兰医学杂志(NEJM)上。共有750例既往未接受过系统治疗的mRCC患者参加此研究，其中375例患者被随机分入舒尼替尼组，接受口服舒尼替尼、50毫克、每天1次、4/2方案的治疗，另外375例被随机分入α-干扰素组接受9 MU皮下注射、每周3次的α-干扰素的治疗。此研究显示：据独立盲态的中心影像试验室评估，舒尼替尼组的中位PFS(11个月)比α-干扰素组(5个月)有高达2倍多的显著的提高(P<0.000001)；相应的风险比为0.42 (95% 置信区间: 0.32～0.54，P<0.001)。舒尼替尼组的ORR(31%)也比α-干扰素组(6%)有显著的提高(P<0.001)。在基线后的评估中，患者用经过验证的问卷(FACT-g和FKSI)所报告的与健康相关的生活质量舒尼替尼组显著优于α-干扰素组(P<0.001)。
Sorafenib(BAY 43-9006)能抑制Raf激酶，包括Raf-I和B-Raf，两者是Ras/Raf/MEK/ERK通路的关键成分，从而阻滞由细胞表面受体产生的增殖信号传递。Sorafenib还能抑制包括VEGF-2,3，FLT -3，c-Kit以及PDGFR的受体酪氨酸激酶，即Sorafenib能同时干扰血管形成和EGFR通路，故被称为"双通道，多靶点"药物。Escudier等报道了一项Ⅲ期试验，该试验将905例既往接受一种免疫治疗后出现疾病进展的患者分成Sorafenib组和安慰剂组，两者PFS分别为24周和12周，前者明显为长，Sorafenib组76%患者显示有肿瘤缩小，而安慰剂组中只有25%(可能存在安慰剂效应)。2005年3月安慰剂组50%患者揭盲转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6个月，Sorafenib的总生存率仍较安慰剂组提高30%，并可观察到Sorafenib能明显提高生活质量，减少咳嗽、发热、气急等症状，已获FDA批准上市用于肾癌。
AG013736是咪唑类衍生物，能抑制所有VEGFR和PDGFR-B和c-Kit。体外试验和临床试验均证明其有抗血管生成活性。一项临床II期试验证明在52例细胞因子抵抗性mRCC中获得46%的部分缓解率，有74%的患者发生肿瘤缩小。PFS超出了12个月。此外，还有PTK/ZK等激酶抑制剂。在如此多针对肾癌的多靶点药物情况下，有研究比较能结合119种激酶的16种抑制剂(包括已被FDA批准和尚未批准)，结果表明Sunitinib和Sorafenib作用最为广谱，并以前者尤为突出 。
3. 针对Akt-mTOR通路的靶向治疗
近年来，蛋白B(PKB，通常也指Akt)和mTOR蛋白激酶家族的研究表明其在人类疾病中起重要作用。该通路激活参与HIF的蛋白调节，这种调节独立于VHL突变的作用。研究表明促有丝分裂刺激激活Akt，抑制TSC1/2复合物形成致mTOR解除抑制，mTOR激酶活性增加，HIF蛋白水平上调。所以针对该通路的靶向药物治疗肾癌成为研究热点。Rapamycin主要通过结合细胞内FKBP12(FKS06结合蛋白亲免素家族成员)形成复合物从而抑制mTOR激酶活性。研究表明Rapamycin能诱导内皮细胞凋亡，导致肿瘤血管栓塞。Temsirolimus(CCI-779)是种大环内酯类抗生素(rapamycin的衍生物)，通过抑制mTOR激酶间接下调特异mRNAs，引起G1停滞。一项临床II期试验观察多剂量水平CCI-779对治疗抵抗性mRCC的作用。111例患者随机化分组接受每周25 mg、75 mg、250 mg剂量的CCI-779直至疾病进展或出现毒性，结果有1例完全缓解，7例部分缓解(客观缓解率为7%)，各组有效性和毒性类似，并发现在中高风险组中患者生存期(19.3和8.2个月)较已证实接受IFN治疗的(13.8和4.9个月)明显延长。证据表明在肾肉瘤中PTEN抑制基因缺失明显，其激活PI3K/Akt/mTOR通路，故这些预后差，肿瘤可能对CCI-779治疗更为敏感 。一项Ⅲ期临床研究比较CCI-779 VS干扰素VS CCI-779合并干扰素治疗三组病例，病例来自全球165个医疗机构预后差肾癌患者，结果显示CCI-779较干扰素更易耐受，CCI-779治疗在平均生存时间(OS)上较干扰素治疗提高3.6个月(49%)，在无疾病进展生存时间(PFS)上提高1.8个月，但联合使用IFN未见进一步提高。研究者考虑CCI-779 25mg iv qw可能成为高风险mRCC者的一线治疗。与INF相比，不但延长PFS时间，而且提高总的生存率[6]。
everolimus (RADO01)是另一项口服mTOR抑制剂，服用方便也易耐受，2008年ASCO上一项临床Ⅱ期试验报道22位mRCC患者使用后有32%患者产生PR，38%患者疾病SD超过6个月。尤其需要指出的是，everolimus 对EGFR抵抗的肿瘤细胞具有抑制生长活性，而且能够恢复针对EGFR药物的活性。同样在2008年的ASCO上也有学者报道bevacizumab+RAD001对转移性肾细胞癌患者有效，两者对既往接受过Sorafenib和Sunitinib治疗的患者也有效。
Imatinib是一个PDGF-B抑制剂，其有抗血管生成活性，有关单独临床试验报道尚不多见。
表2Sunitinib，Sorafenib和Temsirolimus治疗转移性肾细胞癌疗效评估
参考文献设计药物对照结论7(n=105)开放，单组SunitinibNone有效率：33%～44%；3个月后SD占 22%～29%PFS: 8.3-8.1月
6个月后总生存率：79%8(n=63)开放，单组SunitinibNone有效率：40%
3个月后SD占 27%
PFS: 8.7月 总生存率 14.7月9(n=63)开放，单组SunitinibNone有效率：81%
客观缓解率：13%10(n=750)随机 1：1SunitinibInterferon-αPFS：47.3周(sunitinib) vs. 24.9 周(Interferon-α)(P<0.000001)
反应率：25%～36%(sunitinib) vs. 5%～9%(Interferon-α) (P<0.000001)
总生存率：87%(sunitinib) vs. 83%(Interferon-α)11(n=202)开放，单组SorafenibNone反应率：36%，SD：34%12(n=65)随机，不连续试验SorafenibPlacebo随机化分组12周后PFS：50%(sorafenib)vs.18%(placebo)(P=0.0077) 中位PFS：24周(sorafenib) vs. 6周(placebo) (P=0.0087)13(n=903)随机SorafenibPlacebo中位PFS：5.5 个月(sorafenib) vs.2.8个月(placebo)(P<0.001)14(n=416)随机对照TEMSRInterferon-α中位PFS：3.7个月(TEM) vs. 1.9个月(Inf-α)中位生存率：10.9个月(TEM) vs. 7.3个月(Inf-α)
总生存时间： 10.9个月(TEM) vs. 7.3个月(Inf-α)4. 针对G250的靶向治疗
G250抗原即CA IX，其为一种跨膜蛋白酶，调节细胞内外pH值，其在RCC中的特异性表达，使RCC细胞更适应酸性和缺氧环境，更易肿瘤细胞增殖和转移，其表达与VHL丢失或突变密切相关，为HIF所调节。针对G250抗原的单克隆抗体被研发并投入到Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，2008年ASCO会议报道嵌合G250-TNF具有明确的抗肿瘤活性。而另外一项关于用耦联放射性核素的MabG250抗体靶向治疗进展期肾癌的多中心临床Ⅱ期试验报告其平均生存时间为15个月，安全性和耐受性良好。
5. 靶向药物的副作用
分子靶向药物由于其特殊的作用机制(抗血管形成和抑制细胞增殖)亦能带来一定的副作用，临床应用时需引起重视。疲乏不适、粘膜炎、胃肠道症状(腹泻、恶心、胃肠炎)、痤疮样皮疹或脱屑多出现于各种药物中，高血压在贝伐单抗和Sorafenib 和AG013736中较为常见，手足综合征则在Sorafenib中较为明显，而Sunitinib则易出现3/4级血液学毒性(三系下降)和生化异常(非胰腺炎所致的淀粉酶和脂肪酶升高)，而无症状蛋白尿也易在贝伐单抗和AG013736较为常见，这些副作用患者常能耐受，有些副反应(如手足综合征)严重时患者无法接受乃停药一段时间常能自行消失并可继续先前治疗。此外有报道Sunitinib可能对射血分数有影响，故对心功能差病人使用时需慎重。靶向药物联用可能带来的副作用叠加可能也需进一步观察。这可能也是限制靶向药物联合应用的主要原因之一。
二、 靶向治疗带来的治疗上的新问题
(一) 药物相互作用......（后略) ......
肾细胞癌靶向治疗进展
复旦大学附属肿瘤医院叶定伟
肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约占全身肿瘤的2%~3%。2007年，美国新诊断为肾细胞癌病人约有51,190例，死亡12,890例[1]。将近1/3的肾细胞癌病人在首次确诊时已经发生转移。虽然大部分(70%)肾细胞癌为局限性肾细胞癌，但是约有50%将进展为转移性肾细胞癌[2,3]。肾细胞癌患者5年整体存活率约为60%，但是晚期转移性肾细胞癌预后极差，5年生存率仅为10%[1,2]。
由于肾细胞癌放疗及化疗效果较差，我们不得不寻求其他的治疗手段，近来主要应用的是免疫治疗，包括细胞因子、T细胞输注，非成骨髓细胞瘤同种异体移植术等。但免疫治疗的总体有效率较低，以细胞因子治疗为例，虽然1992年美国FDA批准IL-2作为治疗晚期肾癌的药物，但其有效率约为15%，而且易产生严重的毒副反应。
近年来，与传统的免疫治疗相比副作用更少的分子靶向治疗药物为我们提供了新的选择。分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,以肿瘤相关的特异分子作为靶点, 利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。
75%～85%的肾细胞癌是高度血管化的肿瘤，一些生长因子受体过度表达，包括VEGFR(血管内皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍化生长因子受体)和FGFR(成纤维细胞生成因子受体)，可能参与通过自分泌的形式刺激肿瘤细胞的生长，或者通过旁分泌的形式刺激新生血管或者间质成纤维细胞的生长，导致肿瘤的扩大。新的治疗方式能够阻断这种信号传导途径，从而达到明显的抗肿瘤的作用。目前肾细胞靶向治疗主要是针对HIF-VEGF/PDGF/mTOR轴，已有多个商业化的药物进入临床试验, 包括单克隆抗体：如Bevacizumab，Cetuximab，Ibritumomab，Tiuxetan，Panitumumab，Rituximab，Tositumomab，Trastuzumab，酪氨酸激酶TKIs：如Erlotinib，Gefitinib，Imatinib，Sunitinib，Sorafenib，雷帕霉素靶点抑制剂Raf抑制剂。随着研究的进展，这样的分类逐渐被更改。
一、 各种靶向药物分类介绍
(一) 以细胞外生长因子作为治疗靶点的药物有
Bevacizumab，VEGF-TRAP，PI-88等等。Bevacizumab(贝伐单抗)是一种针对VEGF的重组人单克隆抗体，能结合并中和所有VEGF亚型(VEGF-A,B,C)。
(二) 针对VEGF和PDGF的细胞内靶向治疗
1. 单克隆抗体
包括Avastin，沙利度胺(Thalidomide，反应停)，Erlotinib(Tarceva，埃罗替尼，厄洛替尼)，Lapatinib等。Hainsworth等报道了联合应用Tarceva和Avastin治疗63例mRCC患者的结果。57例mRCC患者可评价疗效，其中PR 10例(18%)，SD 19例(33%)，同时发现肺、肝、肾、肾上腺、淋巴结等转移灶都有客观缓解，PD 5例(12%)，TTP超过12个月，中位随访时间为11个月，有51例(81%)患者在治疗12个月后仍存活。这项研究结果提示，Tarceva和Avastin两种不同作用机制的分子靶向药物联合治疗mRCC是安全和有效的。2008 Southwest Oncology Group study 0317证实Erlotinib对乳头状RCC效果令人鼓舞。Lapatinib是一种针对EGFR/ErbB2的TK部分的双靶点酪氨酸激酶抑制剂。一组随机开放性Ⅲ期临床试验研究结果显示，Lapatinib能够明显延长治疗EGFR高表达的mRCC 患者总生存率。
表1Bevacizumab的临床试验
级别设计分组结论II期随机1：1：1低剂量
Bevacizumab(n=37)
高剂量
Bevacizumab(n=39) placebo(n=40)高剂量组能够明显延长无进展生存时间.三组在用药4个月后延长无进展生存时间的比率分别为：64%，39%和20%；第8个月时分别为30%，14%和5% ，10%的有效率，PFS为4.8月对2.5个月(安慰剂组)[4]III期随机1：1Bevacizumab+ Interferon-α(n=327)
Interferon-α+placebo (n=322)反应率：13%(INF+Placebo) vs. 31%(INF+Beva)
中位SD时间 7 months vs. 10 months[5]2. 多靶点药物
研制VEGFR酪氨酸激酶(TK)小分子抑制剂时发现其由于TK受体超家族的共性，其有多靶点抑制活性，故其有更广泛的抗肿瘤作用。
Sunitinib(SU1 1248) 是一种口服小分子羟吲哚类TK抑制剂，口服的小分子抗癌物质，抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶(RTK)。已获FDA批准上市用于肾癌。
一项大型随机、开放、对照的对比舒尼替尼与α-干扰素一线治疗未接受过系统治疗的转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究，其结果发表于2007年1月11日的新英格兰医学杂志(NEJM)上。共有750例既往未接受过系统治疗的mRCC患者参加此研究，其中375例患者被随机分入舒尼替尼组，接受口服舒尼替尼、50毫克、每天1次、4/2方案的治疗，另外375例被随机分入α-干扰素组接受9 MU皮下注射、每周3次的α-干扰素的治疗。此研究显示：据独立盲态的中心影像试验室评估，舒尼替尼组的中位PFS(11个月)比α-干扰素组(5个月)有高达2倍多的显著的提高(P<0.000001)；相应的风险比为0.42 (95% 置信区间: 0.32～0.54，P<0.001)。舒尼替尼组的ORR(31%)也比α-干扰素组(6%)有显著的提高(P<0.001)。在基线后的评估中，患者用经过验证的问卷(FACT-g和FKSI)所报告的与健康相关的生活质量舒尼替尼组显著优于α-干扰素组(P<0.001)。
Sorafenib(BAY 43-9006)能抑制Raf激酶，包括Raf-I和B-Raf，两者是Ras/Raf/MEK/ERK通路的关键成分，从而阻滞由细胞表面受体产生的增殖信号传递。Sorafenib还能抑制包括VEGF-2,3，FLT -3，c-Kit以及PDGFR的受体酪氨酸激酶，即Sorafenib能同时干扰血管形成和EGFR通路，故被称为"双通道，多靶点"药物。Escudier等报道了一项Ⅲ期试验，该试验将905例既往接受一种免疫治疗后出现疾病进展的患者分成Sorafenib组和安慰剂组，两者PFS分别为24周和12周，前者明显为长，Sorafenib组76%患者显示有肿瘤缩小，而安慰剂组中只有25%(可能存在安慰剂效应)。2005年3月安慰剂组50%患者揭盲转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6个月，Sorafenib的总生存率仍较安慰剂组提高30%，并可观察到Sorafenib能明显提高生活质量，减少咳嗽、发热、气急等症状，已获FDA批准上市用于肾癌。
AG013736是咪唑类衍生物，能抑制所有VEGFR和PDGFR-B和c-Kit。体外试验和临床试验均证明其有抗血管生成活性。一项临床II期试验证明在52例细胞因子抵抗性mRCC中获得46%的部分缓解率，有74%的患者发生肿瘤缩小。PFS超出了12个月。此外，还有PTK/ZK等激酶抑制剂。在如此多针对肾癌的多靶点药物情况下，有研究比较能结合119种激酶的16种抑制剂(包括已被FDA批准和尚未批准)，结果表明Sunitinib和Sorafenib作用最为广谱，并以前者尤为突出 。
3. 针对Akt-mTOR通路的靶向治疗
近年来，蛋白B(PKB，通常也指Akt)和mTOR蛋白激酶家族的研究表明其在人类疾病中起重要作用。该通路激活参与HIF的蛋白调节，这种调节独立于VHL突变的作用。研究表明促有丝分裂刺激激活Akt，抑制TSC1/2复合物形成致mTOR解除抑制，mTOR激酶活性增加，HIF蛋白水平上调。所以针对该通路的靶向药物治疗肾癌成为研究热点。Rapamycin主要通过结合细胞内FKBP12(FKS06结合蛋白亲免素家族成员)形成复合物从而抑制mTOR激酶活性。研究表明Rapamycin能诱导内皮细胞凋亡，导致肿瘤血管栓塞。Temsirolimus(CCI-779)是种大环内酯类抗生素(rapamycin的衍生物)，通过抑制mTOR激酶间接下调特异mRNAs，引起G1停滞。一项临床II期试验观察多剂量水平CCI-779对治疗抵抗性mRCC的作用。111例患者随机化分组接受每周25 mg、75 mg、250 mg剂量的CCI-779直至疾病进展或出现毒性，结果有1例完全缓解，7例部分缓解(客观缓解率为7%)，各组有效性和毒性类似，并发现在中高风险组中患者生存期(19.3和8.2个月)较已证实接受IFN治疗的(13.8和4.9个月)明显延长。证据表明在肾肉瘤中PTEN抑制基因缺失明显，其激活PI3K/Akt/mTOR通路，故这些预后差，肿瘤可能对CCI-779治疗更为敏感 。一项Ⅲ期临床研究比较CCI-779 VS干扰素VS CCI-779合并干扰素治疗三组病例，病例来自全球165个医疗机构预后差肾癌患者，结果显示CCI-779较干扰素更易耐受，CCI-779治疗在平均生存时间(OS)上较干扰素治疗提高3.6个月(49%)，在无疾病进展生存时间(PFS)上提高1.8个月，但联合使用IFN未见进一步提高。研究者考虑CCI-779 25mg iv qw可能成为高风险mRCC者的一线治疗。与INF相比，不但延长PFS时间，而且提高总的生存率[6]。
everolimus (RADO01)是另一项口服mTOR抑制剂，服用方便也易耐受，2008年ASCO上一项临床Ⅱ期试验报道22位mRCC患者使用后有32%患者产生PR，38%患者疾病SD超过6个月。尤其需要指出的是，everolimus 对EGFR抵抗的肿瘤细胞具有抑制生长活性，而且能够恢复针对EGFR药物的活性。同样在2008年的ASCO上也有学者报道bevacizumab+RAD001对转移性肾细胞癌患者有效，两者对既往接受过Sorafenib和Sunitinib治疗的患者也有效。
Imatinib是一个PDGF-B抑制剂，其有抗血管生成活性，有关单独临床试验报道尚不多见。
表2Sunitinib，Sorafenib和Temsirolimus治疗转移性肾细胞癌疗效评估
参考文献设计药物对照结论7(n=105)开放，单组SunitinibNone有效率：33%～44%；3个月后SD占 22%～29%PFS: 8.3-8.1月
6个月后总生存率：79%8(n=63)开放，单组SunitinibNone有效率：40%
3个月后SD占 27%
PFS: 8.7月 总生存率 14.7月9(n=63)开放，单组SunitinibNone有效率：81%
客观缓解率：13%10(n=750)随机 1：1SunitinibInterferon-αPFS：47.3周(sunitinib) vs. 24.9 周(Interferon-α)(P<0.000001)
反应率：25%～36%(sunitinib) vs. 5%～9%(Interferon-α) (P<0.000001)
总生存率：87%(sunitinib) vs. 83%(Interferon-α)11(n=202)开放，单组SorafenibNone反应率：36%，SD：34%12(n=65)随机，不连续试验SorafenibPlacebo随机化分组12周后PFS：50%(sorafenib)vs.18%(placebo)(P=0.0077) 中位PFS：24周(sorafenib) vs. 6周(placebo) (P=0.0087)13(n=903)随机SorafenibPlacebo中位PFS：5.5 个月(sorafenib) vs.2.8个月(placebo)(P<0.001)14(n=416)随机对照TEMSRInterferon-α中位PFS：3.7个月(TEM) vs. 1.9个月(Inf-α)中位生存率：10.9个月(TEM) vs. 7.3个月(Inf-α)
总生存时间： 10.9个月(TEM) vs. 7.3个月(Inf-α)4. 针对G250的靶向治疗
G250抗原即CA IX，其为一种跨膜蛋白酶，调节细胞内外pH值，其在RCC中的特异性表达，使RCC细胞更适应酸性和缺氧环境，更易肿瘤细胞增殖和转移，其表达与VHL丢失或突变密切相关，为HIF所调节。针对G250抗原的单克隆抗体被研发并投入到Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，2008年ASCO会议报道嵌合G250-TNF具有明确的抗肿瘤活性。而另外一项关于用耦联放射性核素的MabG250抗体靶向治疗进展期肾癌的多中心临床Ⅱ期试验报告其平均生存时间为15个月，安全性和耐受性良好。
5. 靶向药物的副作用
分子靶向药物由于其特殊的作用机制(抗血管形成和抑制细胞增殖)亦能带来一定的副作用，临床应用时需引起重视。疲乏不适、粘膜炎、胃肠道症状(腹泻、恶心、胃肠炎)、痤疮样皮疹或脱屑多出现于各种药物中，高血压在贝伐单抗和Sorafenib 和AG013736中较为常见，手足综合征则在Sorafenib中较为明显，而Sunitinib则易出现3/4级血液学毒性(三系下降)和生化异常(非胰腺炎所致的淀粉酶和脂肪酶升高)，而无症状蛋白尿也易在贝伐单抗和AG013736较为常见，这些副作用患者常能耐受，有些副反应(如手足综合征)严重时患者无法接受乃停药一段时间常能自行消失并可继续先前治疗。此外有报道Sunitinib可能对射血分数有影响，故对心功能差病人使用时需慎重。靶向药物联用可能带来的副作用叠加可能也需进一步观察。这可能也是限制靶向药物联合应用的主要原因之一。
二、 靶向治疗带来的治疗上的新问题
(一) 药物相互作用......（后略) ......
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