抑癌基因与肺癌的早期诊断(1)
早期诊断肺癌能大大提高患者的5年生存率。近年来，分子生物学研究进展为肺癌的早期诊断提供了新的方法，并显示了诱人的前景。肺癌的发生发展是一个多阶段，多基因变化过程。1996年Minna[1]等从分子病理学角度提出肺癌的发生演变是3P等位基因丢失，接着出现9P区域基因变异，最后出现P53基因或ras基因改变。目前许多研究就以上抑癌基因在肺癌早期诊断的作用进行了较深入探讨。
一 .3P缺失和FHIT基因
1.3P缺失：1982年由Whang-Pen[2]首先报道在16个SCLC细胞系和3个肺癌组织标本中都有3号染色体短臂3p14-23部分缺失，是肺癌中最早鉴定的染色体畸形。3P等位基因的丢失见于90%SCLC和约50%NSCLC[3]，3p25，3p21.3，3p12-14是三个抑癌基因的可疑定位区域[4]
, 百拇医药 2.脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad FHIT)： 1996年首先由Ohta[5]确定，定位于3P14.2，其cDNA全长1.1kb，10个外显子mRNA为4kb。该基因包含最常见的肿瘤脆性部位一FRA3B。根据cDNA推算的蛋白质和具有三价组氨酸结构域的HIT蛋白具有高度同原性，故命名为FHIT基因。FHIT蛋白质由147个氨基酸组成，分子量16KD。FHIT基因异常与多种恶性肿瘤有关。肺癌中FHIT基因异常主要表现一个或数个外显子缺乏。
3.吸烟与FHIT基因：吸烟与肺癌特别是肺鳞癌关系十分密切。Sozzi[6]研究发现吸烟的肺鳞癌患者中80%(41/51)至少有一个FHIT位点的杂合性丢失(loss of heterozygosity LOH)，而非吸烟患者只有20%(9/40)，两组等位基因丢失率比较，具有统计学意义(P＝0.0001)，故认为FHIT基因是吸烟致肺癌的可疑靶点。
, http://www.100md.com
4.3p缺失在肺癌癌前病变中有很高的发生率。Wistuball[7]报告3p缺失在54例肺癌癌前病变中达78%，97例癌组织中达96%；Minna[8]报告从66个原发肺癌及癌前病变标本检测3p缺失率分别为96%和38%。以上研究表明3P异常是肺癌发生的早期分子事件。
5.FHIT基因异常在肺癌癌前病变中也有很高的发生率：Mao[9]报告23%(86/372)癌前病变有FHIT表达降低或缺失。Sozzi[10]利用pFHIT抗体研究证明，93%癌前病变有pFHIT 异常，而NSCLC有73%异常，异常率鳞癌高于腺癌，吸烟患者高于非吸烟患者。认为FHIT基因异常是肺癌发生中早期，频发事件。
3p缺失和FHlT基因异常在癌前病变发生率高，从特异性及敏感性上讲有望成为肺癌早期诊断的理想标志。
二 .9p缺失和p16基因
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1.9p缺失：Thiberville[11]报道从癌前病变上皮到癌的进展过程中9p缺失频率逐渐上升：增生/化生标本中无缺失，发育异常标本中为31%，原位癌中为83%，侵袭性癌中为100%。 Kishimoto[12]也有类似报告：9pLOH见于38%增生标本，80%增生紊乱与100%原位癌，并认为9pLOH发生在增生早期。
2.F16基因(又称为CDKN2或多肿瘤抑癌基因一1/MTS一1)：首先由Kamb于1994在9p上克隆此抑癌基因。cDNA全长444bp，有3个外显子。编码由307个氨基酸组成，分子量为16kD的蛋白质。P16是CDK4或CDK6的抑制因子，通过与CDK4一CyclinD复合物结合，阻止细胞由G1期进入S期，抑制细胞生长。P16基因异常主要发生在NSCLC，而SCLC中少见[13]。表现为P16基因突变和甲基化增强。Belinskyt[4]报告P16基因甲基化在增生标本中为17%，化生中为24%，肺癌中为75%。Ahrendt[15]用甲基化特异性PCR检测NSCLC患者BALF中发现P16基因甲基化阳性率为63%，其中IA期63%，IB期50%，IIAl00%，IIB63%。以上说明P16甲基化是肺癌的早期事件。P16基因外显子缺失，以E2最多见[16]，可引起P16丢失。Kinoshita [17]报告P16在肺癌中的丢失率为27%
9P缺失和P16基因异常，P16丢失在癌前病变发生率较高有可能作为肺癌早期诊断的标志物。, 百拇医药(廖日强)
一 .3P缺失和FHIT基因
1.3P缺失：1982年由Whang-Pen[2]首先报道在16个SCLC细胞系和3个肺癌组织标本中都有3号染色体短臂3p14-23部分缺失，是肺癌中最早鉴定的染色体畸形。3P等位基因的丢失见于90%SCLC和约50%NSCLC[3]，3p25，3p21.3，3p12-14是三个抑癌基因的可疑定位区域[4]
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3.吸烟与FHIT基因：吸烟与肺癌特别是肺鳞癌关系十分密切。Sozzi[6]研究发现吸烟的肺鳞癌患者中80%(41/51)至少有一个FHIT位点的杂合性丢失(loss of heterozygosity LOH)，而非吸烟患者只有20%(9/40)，两组等位基因丢失率比较，具有统计学意义(P＝0.0001)，故认为FHIT基因是吸烟致肺癌的可疑靶点。
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4.3p缺失在肺癌癌前病变中有很高的发生率。Wistuball[7]报告3p缺失在54例肺癌癌前病变中达78%，97例癌组织中达96%；Minna[8]报告从66个原发肺癌及癌前病变标本检测3p缺失率分别为96%和38%。以上研究表明3P异常是肺癌发生的早期分子事件。
5.FHIT基因异常在肺癌癌前病变中也有很高的发生率：Mao[9]报告23%(86/372)癌前病变有FHIT表达降低或缺失。Sozzi[10]利用pFHIT抗体研究证明，93%癌前病变有pFHIT 异常，而NSCLC有73%异常，异常率鳞癌高于腺癌，吸烟患者高于非吸烟患者。认为FHIT基因异常是肺癌发生中早期，频发事件。
3p缺失和FHlT基因异常在癌前病变发生率高，从特异性及敏感性上讲有望成为肺癌早期诊断的理想标志。
二 .9p缺失和p16基因
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1.9p缺失：Thiberville[11]报道从癌前病变上皮到癌的进展过程中9p缺失频率逐渐上升：增生/化生标本中无缺失，发育异常标本中为31%，原位癌中为83%，侵袭性癌中为100%。 Kishimoto[12]也有类似报告：9pLOH见于38%增生标本，80%增生紊乱与100%原位癌，并认为9pLOH发生在增生早期。
2.F16基因(又称为CDKN2或多肿瘤抑癌基因一1/MTS一1)：首先由Kamb于1994在9p上克隆此抑癌基因。cDNA全长444bp，有3个外显子。编码由307个氨基酸组成，分子量为16kD的蛋白质。P16是CDK4或CDK6的抑制因子，通过与CDK4一CyclinD复合物结合，阻止细胞由G1期进入S期，抑制细胞生长。P16基因异常主要发生在NSCLC，而SCLC中少见[13]。表现为P16基因突变和甲基化增强。Belinskyt[4]报告P16基因甲基化在增生标本中为17%，化生中为24%，肺癌中为75%。Ahrendt[15]用甲基化特异性PCR检测NSCLC患者BALF中发现P16基因甲基化阳性率为63%，其中IA期63%，IB期50%，IIAl00%，IIB63%。以上说明P16甲基化是肺癌的早期事件。P16基因外显子缺失，以E2最多见[16]，可引起P16丢失。Kinoshita [17]报告P16在肺癌中的丢失率为27%
9P缺失和P16基因异常，P16丢失在癌前病变发生率较高有可能作为肺癌早期诊断的标志物。, 百拇医药(廖日强)