5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子.ppt
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参见附件(322kb)。
5-FU相关的药物疗效及毒性
预测分子
前 言
> Heidelberger：1957年首次合成氟尿嘧啶类抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)
> 各种实体肿瘤的治疗：大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等
> 消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物
> 对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性只有22%，中位生存期仅11个月
> 不同患者对同一药物反应不同
> 根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗
个体化的化疗
> 恶性肿瘤的分子学分类
> 药物敏感性相关基因
药物基因组学 (pharmacogenomics)、药物遗传学 (pharmacogenetics)
> 2005年广东省自然科学基金重点项目 ：
"实现肿瘤化疗个体化的研究 " 林桐榆
> 2004年广州市科技计划项目
"二氢嘧啶脱氢酶基因的单核苷酸多态性与
5-Fu的个体化治疗" 姜文奇
> 5-FU作为消化道肿瘤最常用的化疗药物之一，其疗效与毒性相关基因的研究备受瞩目。
> 与5-FU相关基因的基础研究早已广泛开展，其具体机制也有较明确的认识
5-FU的代谢特点
相关药物效应分子
毒性预测分子
5-FU代谢
> 周期特异性药物
> 本身无抗肿瘤活性
> 体内有两种代谢形式:
肝脏中分解代谢
组织中合成代谢
5-FU的合成及分解代谢
TS(胸腺嘧啶核苷酸合成酶，thymidylate synthase)
> dUMP(脱氧尿嘧啶核苷酸) - - dTMP
(脱氧胸腺嘧啶核苷酸)
> 5-FU的活性代谢产物FdUMP可与dUMP竞争性结合TS，使TS失活，抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖
> 肿瘤细胞对5-FU的抵抗性机制
5-FU的关键酶缺失;
5-FU代谢酶活性增加;
TS还原性叶酸底物的缺乏;
TS基因扩增;
TS基因过度表达或基因突变引起的TS活性或水平的变化;
DNA损伤反应通路的变化
> TS作为5-FU作用的靶酶，与5-FU的敏感性密切相关
> 体外实验表明：5-FU耐药与TS基因扩增有关
> Lenz 等：荧光定量PCR在1996年报道65例接受5-FU和铂类药物化疗的胃癌患者，其胃镜活检肿瘤组织中TS mRNA水平与化疗有效率和中位生存期有关：TS mRNA水平高者中位生存期为6 个月，而TS mRNA水平低者，生存期为43 个月。
> Nordic trail 等用免疫组化法检测TS蛋白：
862例大肠癌患者(单独手术治疗/手术+5-FU辅助化疗)
单独手术组，与高TS水平组相比，低TS水平者有更好的生存(P = 0.04).
术后辅助治疗组，作者认为高TS水平者临床获益明显(无瘤生存、总生存率).
肠癌患者5-FU化疗有效率与TS水平相关性
* 转移性大肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者可从姑息性5-FU化疗中获益；
* 局部进展大肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者未见明显获益于辅助化疗
上述结果多来自对5-FU为基础的化疗进行的回归分析，故有必要在前瞻性研究中重新进行评估。
> 其他如早期直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和头颈部肿瘤等也有研究表明TS的表达水平与5-FU的治疗反应密切相关.
1. 直肠癌：TS表达水平可以作为复发和远处转移的独立预测指标.
检测了接受草酸铂和氟尿嘧啶作为二线化疗药物的50例转移性大肠癌患者的TS mRNA，发现TS mRNA水平与生存期相关：表达越高预示着生存期越短(高TS:1.5个月 vs低TS:10.2 个月).
2. 但有研究发现在胰腺癌患者中，TS高表达却预示着生存期越长，具体机制尚不清楚.
> 研究者建议要进行辅助性化疗的肠癌患者检测TS mRNA水平作为化疗的预测因子.
TS基因多态性与5-FU敏感性
> TS活性的研究：检测肿瘤组织内TS mRNA的表达水平
> TS基因表达受基因多态性的影响
> TS启动子增强区域(TSER )：由不同拷贝数的28 bp的重复序列组成，该序列有2-9个拷贝数(TSER*2-TSER*9)的多态性存在
> TSER的基因型单独、联合TS蛋白水平及TS mRNA表达水平作为5-FU敏感性的预测指标
> 221例肠癌患者：辅助5-FU+亚叶酸钙(CF)，TSER*2纯合子和TSER*2/TSER*3杂合子(74%)患者临床生存期显著提高，而TSER*3纯合子(26%)患者无生存获益--检测TSER基因型在预测使用5-FU化疗的缓解率中的重要作用.
> TS基因其他位点的多态性研究：2004年ASCO会议上报道在213例接受5-FU+levamisole/leucovorins方案的II-IV期的大肠癌患者中，TS基因的另一多态性3'非编码区6 bp的缺失(TS1494del6)与生存期密切相关(P = 0.006).但其具体机制尚不清楚.
DPD与5-FU代谢
> 肝脏及单核细胞中活性最高，小肠粘膜中也有较高的活性
> 肝脏是5-FU代谢的主要场所
> 肝功能正常的患者中，外周血单核细胞(PMNCs)中DPD的活性与其在肝脏组织中的活性有明显的相关性.
> 有报道：PMNCs中DPD的活性与5-FU的代谢呈负相关。可能PMNCs中DPD的活性在个体中的波动和个体间的变异较大，且与PMNCs的组成(淋巴细胞和单核细胞所占的比例)和蛋白水平相关.
DPYD基因的多态性与5-FU的毒副作用
> 1985年Tuchman 首次报道了5-FU相关的严重副作用与DPD的低活性相关
> DPYD基因位于人类染色体1p22
> 包含23个外显子
> 20余种突变与DPD活性下降有关
> 与5-FU密切相关的是 DPYD第1986位剪切位点发生G到A的转化(DPYD*2A)导致外显子14的缺失(IVS14+1G>A) ......
5-FU相关的药物疗效及毒性
预测分子
前 言
> Heidelberger：1957年首次合成氟尿嘧啶类抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)
> 各种实体肿瘤的治疗：大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等
> 消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物
> 对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性只有22%，中位生存期仅11个月
> 不同患者对同一药物反应不同
> 根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗
个体化的化疗
> 恶性肿瘤的分子学分类
> 药物敏感性相关基因
药物基因组学 (pharmacogenomics)、药物遗传学 (pharmacogenetics)
> 2005年广东省自然科学基金重点项目 ：
"实现肿瘤化疗个体化的研究 " 林桐榆
> 2004年广州市科技计划项目
"二氢嘧啶脱氢酶基因的单核苷酸多态性与
5-Fu的个体化治疗" 姜文奇
> 5-FU作为消化道肿瘤最常用的化疗药物之一，其疗效与毒性相关基因的研究备受瞩目。
> 与5-FU相关基因的基础研究早已广泛开展，其具体机制也有较明确的认识
5-FU的代谢特点
相关药物效应分子
毒性预测分子
5-FU代谢
> 周期特异性药物
> 本身无抗肿瘤活性
> 体内有两种代谢形式:
肝脏中分解代谢
组织中合成代谢
5-FU的合成及分解代谢
TS(胸腺嘧啶核苷酸合成酶，thymidylate synthase)
> dUMP(脱氧尿嘧啶核苷酸) - - dTMP
(脱氧胸腺嘧啶核苷酸)
> 5-FU的活性代谢产物FdUMP可与dUMP竞争性结合TS，使TS失活，抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖
> 肿瘤细胞对5-FU的抵抗性机制
5-FU的关键酶缺失;
5-FU代谢酶活性增加;
TS还原性叶酸底物的缺乏;
TS基因扩增;
TS基因过度表达或基因突变引起的TS活性或水平的变化;
DNA损伤反应通路的变化
> TS作为5-FU作用的靶酶，与5-FU的敏感性密切相关
> 体外实验表明：5-FU耐药与TS基因扩增有关
> Lenz 等：荧光定量PCR在1996年报道65例接受5-FU和铂类药物化疗的胃癌患者，其胃镜活检肿瘤组织中TS mRNA水平与化疗有效率和中位生存期有关：TS mRNA水平高者中位生存期为6 个月，而TS mRNA水平低者，生存期为43 个月。
> Nordic trail 等用免疫组化法检测TS蛋白：
862例大肠癌患者(单独手术治疗/手术+5-FU辅助化疗)
单独手术组，与高TS水平组相比，低TS水平者有更好的生存(P = 0.04).
术后辅助治疗组，作者认为高TS水平者临床获益明显(无瘤生存、总生存率).
肠癌患者5-FU化疗有效率与TS水平相关性
* 转移性大肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者可从姑息性5-FU化疗中获益；
* 局部进展大肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者未见明显获益于辅助化疗
上述结果多来自对5-FU为基础的化疗进行的回归分析，故有必要在前瞻性研究中重新进行评估。
> 其他如早期直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和头颈部肿瘤等也有研究表明TS的表达水平与5-FU的治疗反应密切相关.
1. 直肠癌：TS表达水平可以作为复发和远处转移的独立预测指标.
检测了接受草酸铂和氟尿嘧啶作为二线化疗药物的50例转移性大肠癌患者的TS mRNA，发现TS mRNA水平与生存期相关：表达越高预示着生存期越短(高TS:1.5个月 vs低TS:10.2 个月).
2. 但有研究发现在胰腺癌患者中，TS高表达却预示着生存期越长，具体机制尚不清楚.
> 研究者建议要进行辅助性化疗的肠癌患者检测TS mRNA水平作为化疗的预测因子.
TS基因多态性与5-FU敏感性
> TS活性的研究：检测肿瘤组织内TS mRNA的表达水平
> TS基因表达受基因多态性的影响
> TS启动子增强区域(TSER )：由不同拷贝数的28 bp的重复序列组成，该序列有2-9个拷贝数(TSER*2-TSER*9)的多态性存在
> TSER的基因型单独、联合TS蛋白水平及TS mRNA表达水平作为5-FU敏感性的预测指标
> 221例肠癌患者：辅助5-FU+亚叶酸钙(CF)，TSER*2纯合子和TSER*2/TSER*3杂合子(74%)患者临床生存期显著提高，而TSER*3纯合子(26%)患者无生存获益--检测TSER基因型在预测使用5-FU化疗的缓解率中的重要作用.
> TS基因其他位点的多态性研究：2004年ASCO会议上报道在213例接受5-FU+levamisole/leucovorins方案的II-IV期的大肠癌患者中，TS基因的另一多态性3'非编码区6 bp的缺失(TS1494del6)与生存期密切相关(P = 0.006).但其具体机制尚不清楚.
DPD与5-FU代谢
> 肝脏及单核细胞中活性最高，小肠粘膜中也有较高的活性
> 肝脏是5-FU代谢的主要场所
> 肝功能正常的患者中，外周血单核细胞(PMNCs)中DPD的活性与其在肝脏组织中的活性有明显的相关性.
> 有报道：PMNCs中DPD的活性与5-FU的代谢呈负相关。可能PMNCs中DPD的活性在个体中的波动和个体间的变异较大，且与PMNCs的组成(淋巴细胞和单核细胞所占的比例)和蛋白水平相关.
DPYD基因的多态性与5-FU的毒副作用
> 1985年Tuchman 首次报道了5-FU相关的严重副作用与DPD的低活性相关
> DPYD基因位于人类染色体1p22
> 包含23个外显子
> 20余种突变与DPD活性下降有关
> 与5-FU密切相关的是 DPYD第1986位剪切位点发生G到A的转化(DPYD*2A)导致外显子14的缺失(IVS14+1G>A) ......
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