中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 133

    小细胞肺癌治疗进展

    吉林省肿瘤医院 程 颖 柳 影

    小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占肺癌总数的15-20%，与非小细胞肺癌相比其生物学行

    为更差，病情发展迅速，易早期转移，确诊时大约60%-70%患者已经处于晚期。目前认为其发生与吸烟、环境及基因等因素相关。越来越多的证据显示自分泌生长环、原癌基因和抑癌基因与小细胞肺癌发生有

    关。目前多认为 SCLC 起源于支气管上皮和粘液腺中的 Kulchistky 细胞，肿瘤细胞有较明显的神经内分

    泌的分化趋向，并在临床上引起一些异常内分泌综合征如异常抗利尿激素综合征、柯兴综合征、类癌综

    合征等。

    一、 小细胞肺癌发生的分子机制、分期及预后

    (一) 小细胞肺癌发生的分子机制

    SCLC的发病机理目前尚未被完全验证， 肺的神经内分泌细胞异常增生是最先出现的假说之一。 SCLC

    细胞所表达 ASH1 转录因子，是形成神经内分泌细胞所必须的，它的表达水平与一些神经内分泌标志物

    相关，如胃泌素释放肽、L-多巴-羟色氨酸脱羧酶活性、降钙素等。与神经内分泌细胞分化相关的 GFI1，也同样在 SCLC 中表达。85%的 SCLC 产生下面三种蛋白中的至少一种：胃泌素释放肽、神经介素 B 和

    受体，如铃蟾素(肽)受体亚型 3。肽与受体的结合激活了自分泌生长环刺激细胞生长。同样，SCLC 也表

    达KIT蛋白，KIT蛋白激酶活性影响许多肿瘤的病理生理， SCLC的 KIT表达率在28-88%之间[1，2]

    ，这

    些都是SCLC发病机理存在自分泌生长环的例证，也是目前 SCLC免疫和分子靶向治疗的重要的靶点。

    myc癌基因编码核的磷蛋白，能够促进细胞生长导致细胞周期加速，Myc蛋白在 15-30%的小细胞肺

    癌过表达，c-myc反义DNA联合维甲酸能通过下调Myc表达而抑制细胞增殖。受体酪氨酸激酶c/met与

    SCLC有关，而EGF受体很少在SCLC表达，75%的SCLC有 Bcl-2的表达。通过 VEGF介导的血管发生

    在SCLC的发生及发展中与NSCLC比较有更重要的作用，VEGF表达和微血管计数与患者的预后相关，肿瘤血管发生也和SCLC产生和释放的基质金属蛋白酶相关。

    通过对 SCLC 发生发展分子机制的研究可能会为我们寻找新的治疗手段、改善化疗的疗效、开发新

    靶点药物和早期诊断有所帮助。

    (二) 小细胞肺癌分期、预后及预后相关因素

    分期对于小细胞肺癌病人诊断、治疗和判断预后尤为重要。初治 SCLC 进行分期所需收集的信息包

    括：完整病史和体检，病理切片会诊，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和肾上腺) CT，脑 MR或CT，骨扫描， 血电解质， 肌酐、 尿素氮、 肝功能(包括乳酸脱氢酶)等。 除作为临床研究外， 正电子断层扫描(PET)

    目前尚不作为 SCLC 临床分期所必需的常规检查项目。

    SCLC临床分期标准可采用AJCC/UICC的 TNM分期，而美国退伍军人医院( Veterans Administration

    Lung Study Group，VALG)局限期和广泛期的分类由于更方便指导临床而被广泛推荐。所谓局限期 SCLC

    是指肿瘤病变局限在一侧胸腔能被同一个放射野所能包括的病变，反之被称为广泛期 SCLC，一般情况下

    在手术治疗前的评价时，应采用TNM分期。 134 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    初治的小细胞肺癌病人局限期大约占病人总数的30-40%， 其中60-90%的病人对一线治疗方案如 EP、CAV方案敏感，大约40-70%的病人能达到完全缓解(CR)

    (3)

    ，中位生存期(MST)约 17 个月，5年无病生存

    率(disease-free survival， DFS) 为12-25%，广泛期 SCLC联合化疗 CR率达 20%以上，MST超过 7 个月，5年DFS为2%，而治疗相关死亡率低于 5%。

    不良预后因素包括：较差的PS评分、诊断为广泛期、体重下降和较大的肿瘤负荷。局限期小细胞癌

    患者若PS评分较好，或为女性、年龄小于 70 岁、LDH 在正常值范围内及分期为Ⅰ期则提示预后较好，对于广泛期小细胞肺癌患者若LDH 值正常和单个转移灶则提示预后较好[4]。

    二、 小细胞肺癌一线治疗

    (一) 局限期小细胞肺癌治疗

    化疗是小细胞肺癌患者重要的治疗手段，大约 60-90%的局限期小细胞肺癌患者对化疗敏感，EP方

    案和CAV方案在局限期患者的总有效率是 75%-90%，完全缓解率是50%，两个方案缓解率相当，但循证

    医学证据显示在局限期小细胞肺癌含有 DDP 和/或 VP-16 的方案的生存优势明显。以卡铂代替顺铂目前

    还没有被充分评价，一般认为只有顺铂的毒性难以耐受时才选用卡铂。尽管化疗对局限期小细胞肺癌取

    得了较高的缓解率，但常常伴随相当高的胸内复发，在上个世纪九十年代，有两项meta 分析结果确立了

    胸部放疗在局限期小细胞肺癌治疗中的地位，其中一项 meta 分析荟萃了 11 项临床研究，结果显示加入

    常规分割放疗，患者的2年生存率增加了5.4%，胸内疾病控制率增加了 25.3%[5]。另一项 meta 分析显示

    联合化放疗使年龄小于 55岁的局限期小细胞肺癌死亡率下降 14% ，3年总生存率增加 4%

    [6]。近年研究

    发现EP方案与既往以环磷酰胺和阿霉素的方案联合放疗比较带来了更好的生存改善和较低的食管炎[7， 8]

    ，加入第三种化疗药物如紫杉醇并不能改善生存[9]。2004 年一项系统回顾分析了 7 项随机临床研究共 1524

    例病人，评价了放疗参与综合治疗的时间，早期参与组(化疗开始后 9 周内)与晚参与组(9 周之后)比较 2

    年生存率提高 5%，亚组分析显示每日 2次的放疗联合以铂类为基础的化疗更具有优势[10]。

    如果病变局限一侧胸腔没有纵隔淋巴结转移((T1-2N0)手术治疗优于胸部放疗[11]

    ， 但术后需要联合辅助

    化疗，II期临床研究显示术前及术后化疗均是可行的，5 年生存率在10-50%[12]。因10-15%的小细胞肺癌

    混合了非小细胞肺癌成分，常规化放疗后未完全缓解或复发的局限期小细胞肺癌，可考虑手术切除。

    从现有的循证医学证据可以得出放疗和EP方案联合是目前局限期小细胞肺癌患者的最佳治疗方案，放疗早期参与治疗优于晚参与(化疗开始后 1-2 周期)，对于 PS 评分好的患者联合治疗的毒性如食管炎等

    是可以耐受的，另外对于完全缓解的病人给予预防性脑照射也是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗。

    EP方案的反应率为80-100%，完全缓解率为 50-70%，顺铂和足叶乙甙有协同作用，同时血液学毒性

    为中度、粘膜炎较轻等因素推荐与放射治疗联合时选用 EP方案。

    (二) 广泛期小细胞肺癌的一线治疗

    大约60-70%的SCLC患者初诊时即为广泛期，联合化疗仍是广泛期 SCLC的主要治疗手段，可以使

    MST延长至8～10个月。尽管诱导化疗有较高缓解率，多数 CR患者 90天内病情进展。而且，一线治疗

    缓解时间的长短也是预测二线治疗疗效的重要因素。一些新药和新的联合化疗方案近年来被应用于广泛

    期 SCLC 的治疗 ......