302 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    复发转移性结直肠癌的化疗进展

    复旦大学肿瘤医院 李 进

    复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗。已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够显

    著延长患者的生存期，并改善生活质量。在第三代化疗药物问世前，接受5-FU/CF传统化疗的患者中位生

    存期大约为1年，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到20个月。相对于接受BSC患者生存期

    仅3~5个月而言，复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细

    胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到

    30个月以上，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。而间歇化疗和序贯化疗的应用在不影响化疗效果的

    前提下，提高了患者的生活质量，也成为近年来的研究重点。本文就近年来晚期大肠癌的化疗进展作一

    综述。

    一、 氟尿嘧啶及其衍生物

    几十年来，氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)一直是结直肠癌治疗最主要的药物，通过与亚叶酸钙联合用

    药可以明显提高疗效。在晚期结直肠癌患者中，5-FU 与 CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的基础治

    疗， 单独应用有效率大约在20%左右， 并使中位生存期从最佳支持的大约6个月延长至11个月。 de Gramont

    采用部分连续静脉滴注5-FU的方式(5-FU 400 mg/m2

    静注+CF 200 mg/m2

    静滴)，继之以 5-FU 600 mg/m2

    22小时持续静滴 第1、2天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显

    减少。鉴于持续静滴的优越性，de Gramont后来又对其方案进行了改良，取消了第 2 天5-FU静注及 CF

    的静滴，增加第 1 天 CF 用量，以及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-FU 全部采用持续静

    滴，如AIO 方案为CF 500 mg/m2

    2小时静滴，随后5-FU (2.6g/m2) 持续静滴 24 小时，每周一次(6 次/8

    周)，中位生存期达到 16.9 个月，比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。因此，2007 年版的 NCCN 指南

    中，Mayo方案为代表的静脉推注5-FU的方式已不推荐在临床上使用。有一点始终是国际肿瘤界的共识，5-FU或其衍生物是大肠癌治疗的最重要的基石。

    1998年，卡培他滨应用于临床，其机理模拟了静脉持续滴注 5-FU的药动学。卡培他滨经口服吸收，是一种经过3步酶代谢后转化为 5-FU的前体药物。 卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU时相似，手足综合征更为突出，但中性白细胞减少发生率明显减少。有2 项对卡培他滨与 Mayo方案进行比较的随

    机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率(有效率)有中等程度的提高(19%～25%对

    15%)，两种治疗方案的总生存期中位数相似(12～13个月)。接受静脉使用 5-FU方案治疗的患者更可能发

    生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受卡培他滨治疗患者的手足综合征发生率升高。后来的研究发现，从治疗疗效和生存方面来说，卡培他滨与 de Gramont 方案基本相同。

    替加氟/尿嘧啶(优福定，UFT)由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视，Popa 等在 2005

    年ASCO 大会交流了其主持的 Ⅲ期临床研究。该研究入组了 58例 75 岁以上的结直肠癌患者，平均年龄

    81岁，口服优福定100 mg/m2

    和CF 30 mg，每 8 小时 1 次，28天，休息7 天。在毒性反应上，该方案中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 303

    非常轻微。CR: 2例(3.5%), PR: 9例(15.5%)。中位肿瘤进展时间为 19 周，总生存时间为 11.8月。作者认

    为优福定联合CF的口服方案，对老年结直肠癌患者很安全，而且疗效与静脉应用5-FU/CF相近。

    S-1 是一种新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌药，它包括替加氟及两个调节剂：吉美嘧啶和奥替拉西。

    CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释放出来的 5-FU 的分解代谢。CDHP 有助于长时间维持

    血中和肿瘤组织中5-FU有效浓度，从而取得与 5-FU持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-FU的磷

    酸化。口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响 5-FU在胃肠道的分布，进而降

    低5-FU毒性的作用。这种正处于开发中的药物可提高口服氟嘧啶制剂的临床优点，并改善其胃肠毒性的

    缺点。S-1一线化疗对晚期结直肠癌进行临床Ⅱ期临床研究显示：应用 S-1剂量 40 mg/m2

    ，每天 2 次，给

    药 2 周休息 2 周，在 63 名中，缓解率为 35.5%。38 名患者参加了另一项研究，缓解率为 39.5%。S-1 单

    药治疗能获得 35%以上的近期疗效是一个值得关注的成果，在我科进行的 S-1 联合奥沙利铂方案治疗晚

    期结直肠癌的Ⅰ期临床试验显示了良好的治疗效果，毒副反应可以耐受，中位mTTP长达 12 个月，Ⅱ期

    临床试验即将开始，期待得到满意的疗效。

    二、 伊立替康

    伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成衍生物，通过与拓扑异构酶Ⅰ相互作用而起细胞毒作

    用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。

    伊立替康联合 5-FU/CF治疗晚期结直肠癌的研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的，两项

    随机分组临床研究结果显示，伊立替康单药用于 5-FU治疗失败的晚期结直肠癌患者 ......