危重病人深部真菌感染临床治疗感受.ppt
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危重病人深部真菌感染
临床治疗感受
北京大学第三医院
外科ICU
美国死于感染性疾病的十大原因
(1980年和1997年比较)
重症真菌感染比例增加
危重病患者的深部真菌感染
致病微生物
* 革兰阳性球菌
平均每年增加26.3%
* 真菌
1979年5231例
2000年16042例
增加207%
危重病人深部真菌感染现状
* 深部真菌感染发病率明显上升
(原因：老年和危重患者增加，更多危重患者接受外科手术，器官移植，接受免疫抑制治疗的人群扩大等)
* 念珠菌属中非白念株增多，曲霉菌和少见的真菌感染增多
* 对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生，并有增加趋势
* 诊断困难，预后严重，病死率高
(念珠菌病40%，侵袭性曲霉病50-100%)
* 治疗率低
(只有15%-4 0 % 的病人得到治疗，多数病人在死亡前未接受过任何治疗)
1997-2001年35个国家酵母菌的排序
深部真菌感染的概念
* 深部真菌感染又称侵袭性真菌感染，是指相对于皮肤、毛发、指(趾)甲等浅部体表组织而言的一类主要在医院内发生的真菌感染。
* 深部真菌感染多发生于机体免疫力低下、器官功能障碍的患者，常常侵犯心、肺、肾、脑、血液、肝、脾、胃肠及骨骼等多系统器官，合并或导致严重的全身感染，由于治疗手段有限，因此预后差，病死率高。
医学重要的酵母菌分类
Segal B .Bow EJ.Menichetti.F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64
医学重要的霉菌分类
Segal B .Bow EJ.Menichetti.F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64
危重病人真菌定殖和感染的危险因素
定殖与感染
* 定殖：真菌寄生于浅表部位(粘膜、皮肤)
如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹、慢性粘膜、皮肤的真菌感染
* 侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性或在体液中发现菌丝
如：导管及管尖培养阳性、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液、眼、心内膜、骨、关节、皮肤、 肝脾组织中、痰液及尿液中有菌丝或培养阳性
关于真菌定殖问题
* 在所有高危因素中真菌定殖最重要
- 发热患者伴多个部位的真菌定殖则有一定临床的意义
- 在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%
- 这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加
真菌定殖与感染的关系
* 对于有高度真菌感染危险的患者，真菌寄殖常常预示其即将发生深部真菌感染
* 在没有真菌寄殖的病人中，则很少发生真菌感染
* 如果患者免疫功能低下，分离出酵母菌更可能发展为侵袭性真菌感染
* 长时间抗细菌治疗会促进念珠菌的生长
* 临床表现多缺乏特异性
* 可表现为全身脓毒症(如发热、不适、血白细胞计数增加等)和不同局部器官受累的相应症状
* 易与细菌感染相混淆
* 诊断主要依靠病史、临床症状和微生物学检查
真菌感染的表现
侵袭性Aspergillosis病诊断："Halo"sign
痰培养霉菌阳性
复查痰培养阴性 复查痰培养阳性
定殖(colonization)
过路菌, 不必治疗
痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子
或菌丝阴性或菌丝阳性
定期复查侵袭性感染
严密观察(invasiveinfection)
易感高危因素
持续存在正在祛除 抗真菌治疗
抗真菌治疗 严密观察、不必治疗
对血培养阴性或无血源性感染征兆者
* 两处或两处以上分离到念珠菌
应考虑先行抗真菌治疗
* 一处或一处以下分离到念珠菌
连续进行真菌培养监测至少一周(两次)
可能疑及念珠菌感染的临床迹象
* 对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热
* 病原菌未能证实的长期发热
* 粒细胞减少患者的发热
* 鹅口疮
* 不典型的肺部浸润
* 原因不明的肝功能衰竭
* 脓毒血症或菌血症不典型的症状
* 干咳或哮喘
* 发热皮疹肌肉酸痛
* 不能解释的长时间低血压(收缩压<80mmH2g且2>h)并且对扩容复苏无反应。
* 菌丝(-)
- 不产菌丝的真菌感染
- 真菌处于静息状态，患者为带菌者
治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在多少酌情给予经验性治疗
* 菌丝(+)
- 酵母类真菌(多为白念)繁殖过程中形成芽孢连接，假菌丝
- 霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝(如毛霉菌，曲霉菌感染)
治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以考虑为真菌感染。应开始抗真菌治疗
* 确诊：
经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；除尿液或痰液外在2个单独正常无菌的封闭器官体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据。
* 疑诊：
①静脉穿刺血培养阳性
②在任何单一封闭正常无菌体腔内或器官中真菌培养阳性
如: 因感染而开腹探查时，术中的腹腔液体；腹腔脓肿经皮
穿刺引流液；腹腔穿刺引流液；胆汁导管引流液等培养阳性
③深部外科感染坏死部位真菌培养阳性
④更换导尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性
* 可能感染：
病人出现器官功能障碍并发现有真菌定殖的证据(如: 痰液尿液胆汁等的培养)。
* 预防性治疗：
高危人群预防性使用抗真菌药物
* 经验性治疗：
具备高危因素的患者出现> 72 h 的顽固发热且抗细菌药物治疗无效时，即应考虑开始经验性抗真菌治疗
* 目标治疗：
明确诊断后给予针对性的抗真菌治疗
确保：足剂量足疗程，才能真正彻底对抗威胁生命的真菌感染，避免复发!
* 用药时机的选择
* 抗真菌药物的选择
IDSA 真菌治疗指南-念珠菌病，2004
念珠菌血症和急性血源性念珠菌病的治疗
* 在可能的情况下去除留置中心静脉导管(B-II)，这一措施在非粒缺患者中更为重要。由近平滑念珠菌引起的念珠菌血症多与导管相关(A-II) 。
* 起始治疗可包括氟康唑、卡泊芬净、二性霉素B或二性霉素B联合氟胞嘧啶。
* 对于未接受过唑类药物治疗的患者，氟康唑是一个较好的选择(6 mg/kg/d) (A-I) 。
* 念珠菌血症的治疗应持续至血培养正常、症状和体征消失后2周(A-III)。
曲霉病治疗指南
经验性抗真菌药物需要满足以下条件
* 有很好的体内外抗真菌活性
* 与常用的预防真菌感染药物无交叉耐药性
* 安全性好，毒性小，允许长期用药
* 与同时使用的其他药物无明显相互作用
* 药代动力学可预测
临床常用抗真菌药物
* 两性霉素 B
* 脂酯型两性霉素B
* 氟康唑(fluconazole)
* 伊曲康唑(itraconazole)
* 伏立康唑
* 卡泊芬净
常见条件致病真菌与抗真菌药物的经验性选择
几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感
伏立康唑对氟康唑耐药的白色念珠菌和克柔念珠菌仍然有很高的敏感性
美国感染病学会(IDSA)推荐：伏立康唑应取代两性霉素B，成为急性侵袭性曲霉病的首选治疗!
伏立康唑治疗镰刀菌和足放线菌感染
* 镰刀菌和足放线菌感染的患者，其死亡率高达100%!
* 临床常用抗真菌药敏感性极低。
* 伏立康唑对镰刀菌的有效率达40%。
* 伏立康唑对足放线菌的有效率可达25%。
感 受
.ICU科室需要随时高度关注真菌感染
早期诊断，早期干预很重要(干预时机最为关键)但要关注足剂量，足疗程，确保疗效!
? 念珠菌血症的治疗应持续至血培养正常、症状和体征消失后2周(ISDA-2004),经验性治疗在临床症状改善后序贯治疗2周。
? 侵袭性肺及肺外曲霉病以上所有方案如治疗反应良好，2-3周后均转为伏立康唑口服治疗
? 定殖在预测侵袭性感染方面很重要，不要忽视定殖
? 通过临床病例的感受和国际文献的依据，威凡作为难治念珠菌及曲霉菌等的首选，广谱，强效，及时挽回ICU病人生命!
危重病人深部真菌感染
临床治疗感受
北京大学第三医院
外科ICU
美国死于感染性疾病的十大原因
(1980年和1997年比较)
重症真菌感染比例增加
危重病患者的深部真菌感染
致病微生物
* 革兰阳性球菌
平均每年增加26.3%
* 真菌
1979年5231例
2000年16042例
增加207%
危重病人深部真菌感染现状
* 深部真菌感染发病率明显上升
(原因：老年和危重患者增加，更多危重患者接受外科手术，器官移植，接受免疫抑制治疗的人群扩大等)
* 念珠菌属中非白念株增多，曲霉菌和少见的真菌感染增多
* 对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生，并有增加趋势
* 诊断困难，预后严重，病死率高
(念珠菌病40%，侵袭性曲霉病50-100%)
* 治疗率低
(只有15%-4 0 % 的病人得到治疗，多数病人在死亡前未接受过任何治疗)
1997-2001年35个国家酵母菌的排序
深部真菌感染的概念
* 深部真菌感染又称侵袭性真菌感染，是指相对于皮肤、毛发、指(趾)甲等浅部体表组织而言的一类主要在医院内发生的真菌感染。
* 深部真菌感染多发生于机体免疫力低下、器官功能障碍的患者，常常侵犯心、肺、肾、脑、血液、肝、脾、胃肠及骨骼等多系统器官，合并或导致严重的全身感染，由于治疗手段有限，因此预后差，病死率高。
医学重要的酵母菌分类
Segal B .Bow EJ.Menichetti.F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64
医学重要的霉菌分类
Segal B .Bow EJ.Menichetti.F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64
危重病人真菌定殖和感染的危险因素
定殖与感染
* 定殖：真菌寄生于浅表部位(粘膜、皮肤)
如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹、慢性粘膜、皮肤的真菌感染
* 侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性或在体液中发现菌丝
如：导管及管尖培养阳性、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液、眼、心内膜、骨、关节、皮肤、 肝脾组织中、痰液及尿液中有菌丝或培养阳性
关于真菌定殖问题
* 在所有高危因素中真菌定殖最重要
- 发热患者伴多个部位的真菌定殖则有一定临床的意义
- 在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%
- 这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加
真菌定殖与感染的关系
* 对于有高度真菌感染危险的患者，真菌寄殖常常预示其即将发生深部真菌感染
* 在没有真菌寄殖的病人中，则很少发生真菌感染
* 如果患者免疫功能低下，分离出酵母菌更可能发展为侵袭性真菌感染
* 长时间抗细菌治疗会促进念珠菌的生长
* 临床表现多缺乏特异性
* 可表现为全身脓毒症(如发热、不适、血白细胞计数增加等)和不同局部器官受累的相应症状
* 易与细菌感染相混淆
* 诊断主要依靠病史、临床症状和微生物学检查
真菌感染的表现
侵袭性Aspergillosis病诊断："Halo"sign
痰培养霉菌阳性
复查痰培养阴性 复查痰培养阳性
定殖(colonization)
过路菌, 不必治疗
痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子
或菌丝阴性或菌丝阳性
定期复查侵袭性感染
严密观察(invasiveinfection)
易感高危因素
持续存在正在祛除 抗真菌治疗
抗真菌治疗 严密观察、不必治疗
对血培养阴性或无血源性感染征兆者
* 两处或两处以上分离到念珠菌
应考虑先行抗真菌治疗
* 一处或一处以下分离到念珠菌
连续进行真菌培养监测至少一周(两次)
可能疑及念珠菌感染的临床迹象
* 对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热
* 病原菌未能证实的长期发热
* 粒细胞减少患者的发热
* 鹅口疮
* 不典型的肺部浸润
* 原因不明的肝功能衰竭
* 脓毒血症或菌血症不典型的症状
* 干咳或哮喘
* 发热皮疹肌肉酸痛
* 不能解释的长时间低血压(收缩压<80mmH2g且2>h)并且对扩容复苏无反应。
* 菌丝(-)
- 不产菌丝的真菌感染
- 真菌处于静息状态，患者为带菌者
治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在多少酌情给予经验性治疗
* 菌丝(+)
- 酵母类真菌(多为白念)繁殖过程中形成芽孢连接，假菌丝
- 霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝(如毛霉菌，曲霉菌感染)
治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以考虑为真菌感染。应开始抗真菌治疗
* 确诊：
经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；除尿液或痰液外在2个单独正常无菌的封闭器官体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据。
* 疑诊：
①静脉穿刺血培养阳性
②在任何单一封闭正常无菌体腔内或器官中真菌培养阳性
如: 因感染而开腹探查时，术中的腹腔液体；腹腔脓肿经皮
穿刺引流液；腹腔穿刺引流液；胆汁导管引流液等培养阳性
③深部外科感染坏死部位真菌培养阳性
④更换导尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性
* 可能感染：
病人出现器官功能障碍并发现有真菌定殖的证据(如: 痰液尿液胆汁等的培养)。
* 预防性治疗：
高危人群预防性使用抗真菌药物
* 经验性治疗：
具备高危因素的患者出现> 72 h 的顽固发热且抗细菌药物治疗无效时，即应考虑开始经验性抗真菌治疗
* 目标治疗：
明确诊断后给予针对性的抗真菌治疗
确保：足剂量足疗程，才能真正彻底对抗威胁生命的真菌感染，避免复发!
* 用药时机的选择
* 抗真菌药物的选择
IDSA 真菌治疗指南-念珠菌病，2004
念珠菌血症和急性血源性念珠菌病的治疗
* 在可能的情况下去除留置中心静脉导管(B-II)，这一措施在非粒缺患者中更为重要。由近平滑念珠菌引起的念珠菌血症多与导管相关(A-II) 。
* 起始治疗可包括氟康唑、卡泊芬净、二性霉素B或二性霉素B联合氟胞嘧啶。
* 对于未接受过唑类药物治疗的患者，氟康唑是一个较好的选择(6 mg/kg/d) (A-I) 。
* 念珠菌血症的治疗应持续至血培养正常、症状和体征消失后2周(A-III)。
曲霉病治疗指南
经验性抗真菌药物需要满足以下条件
* 有很好的体内外抗真菌活性
* 与常用的预防真菌感染药物无交叉耐药性
* 安全性好，毒性小，允许长期用药
* 与同时使用的其他药物无明显相互作用
* 药代动力学可预测
临床常用抗真菌药物
* 两性霉素 B
* 脂酯型两性霉素B
* 氟康唑(fluconazole)
* 伊曲康唑(itraconazole)
* 伏立康唑
* 卡泊芬净
常见条件致病真菌与抗真菌药物的经验性选择
几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感
伏立康唑对氟康唑耐药的白色念珠菌和克柔念珠菌仍然有很高的敏感性
美国感染病学会(IDSA)推荐：伏立康唑应取代两性霉素B，成为急性侵袭性曲霉病的首选治疗!
伏立康唑治疗镰刀菌和足放线菌感染
* 镰刀菌和足放线菌感染的患者，其死亡率高达100%!
* 临床常用抗真菌药敏感性极低。
* 伏立康唑对镰刀菌的有效率达40%。
* 伏立康唑对足放线菌的有效率可达25%。
感 受
.ICU科室需要随时高度关注真菌感染
早期诊断，早期干预很重要(干预时机最为关键)但要关注足剂量，足疗程，确保疗效!
? 念珠菌血症的治疗应持续至血培养正常、症状和体征消失后2周(ISDA-2004),经验性治疗在临床症状改善后序贯治疗2周。
? 侵袭性肺及肺外曲霉病以上所有方案如治疗反应良好，2-3周后均转为伏立康唑口服治疗
? 定殖在预测侵袭性感染方面很重要，不要忽视定殖
? 通过临床病例的感受和国际文献的依据，威凡作为难治念珠菌及曲霉菌等的首选，广谱，强效，及时挽回ICU病人生命!
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