肺部感染降阶梯治疗.ppt
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降阶梯治疗在严重肺部感染治疗
* 降阶梯治疗(De-escalationtherapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染，如医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)的新治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用广谱抗生素的经验性治疗，其目的在于防止患者病情迅速恶化，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；第二阶段降级使用相对窄谱的抗生素(即目标性治疗)，以减少耐药菌产生及二重感染发生的可能，并优化治疗的成本效益比。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(1)
感染一直是导致危重病患者死亡最常见和最重要的原因，危重病患者由于免疫力低下及各种有创操作的使用更易发生医院获得性感染。据统计，95%以上医院获得性感染的病原菌是细菌，其中60～65%为革兰氏阴性杆菌感染，主要是肠杆菌科细菌和假单胞菌。欧洲感染流行病学研究(EPIC)调查了欧洲1417个ICU，发现其中450例患者存在感染，其中210例是在ICU获得的；在所有的ICU感染中，肺部感染占了47%，主要致病菌是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞杆菌。重症肺炎(包括HAP及VAP)、脓毒症等是临床上最常见也是最危险的感染性疾病，尽管监护手段不断提高，病死率仍然很高，如HAP的病死率超过20%，重症脓毒症高达30~50%。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(2)
虽然医生们已认识到对严重感染患者尽早开始抗生素治疗的迫切性，但由于治疗开始时无即时细菌培养和药敏结果，不适当的抗生素治疗反而导致病死率进一步升高。不适当的抗生素治疗指经验性使用的抗生素其抗菌谱未能覆盖致病的病原体或病原体对所用的抗生素耐药。许多研究表明，初始不适当的抗生素治疗是HAP患者病死率升高的独立危险因素，可使脓毒症患者的病死率升高1倍以上。据统计，至少有50%的患者接受了初始不适当的抗生素治疗，其中死亡率达67%；在各项死亡危险因素中，抗生素使用不当列为第一位。此外，初始的不适当治疗还与临床重要致病菌的抗生素耐药产生密切相关。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(3)
反之，起始适当的抗生素治疗则是改善患者预后的重要决定因素，可使患者病死率明显降低。在一项为期1年的前瞻性研究中，评价了107例接受机械通气的内科ICU患者的住院病死率、机械通气时间、ICU住院天数、VAP所致病死率以及住院后的病情转归，结果表明，起始未使用适当抗生素治疗与VAP之间的病死率之间显著相关(P<0.001)。另一项为期2年的对ICU收治患者的前瞻性研究中也发现，与接受起始适当抗生素治疗的患者相比，接受起始不适当治疗的患者病死率明显增加(61.9%比28.4%，P<0.001)。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(4)
*2001年7月，在荷兰阿姆斯特丹举行了第22届国际化疗会议，提出了对ICU医院获得性感染的降阶梯治疗策略；
*2003年3月在比利时布鲁塞尔举行的第23届国际重症监护和急诊医学研讨会上，再次肯定了降阶梯治疗在重症感染中的地位 ；
* 2004年2月14~15日在上海召开的"亚太地区抗感染论坛"上，美国路易斯安那州立大学医学院的George Karam博士作了题为"降阶梯治疗策略-临床共识Ⅲ"的专题报告，重点讨论了在重症肺炎如HAP和VAP的治疗过程中实施降阶梯治疗的原则。他指出，在广谱抗生素的选择上不仅要考虑抗生素本身的抗菌谱，还要充分考虑所选药物的敏感性和该医院的细菌耐药特点；在第二阶段抗生素的降级使用方面，除参考病原菌培养结果外，患者的临床表现也十分重要。
二. 第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(1)
在重症感染的治疗中，降阶梯治疗策略具有重要临床意义。"降阶梯治疗"分两个阶段，第一阶段，在了解当地及所在医院微生物学资料的基础上，分析患者可能的病原菌及其抗生素的敏感性，选择能覆盖所有可能病原菌的广谱、强效抗生素进行初始经验性治疗，一旦患者可疑感染，立即进行治疗，以降低患者的病死率，防止发生器官功能不全，缩短住院时间。
二.第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(2)
最能从中受益的患者类型:大多数有严重感染的患者均可从早期经验性广谱抗生素治疗中获益，如：
* HAP
* VAP
* 菌血症
* 脓毒症(包括细菌和真菌)
* 严重的社区获得性肺炎
* 脑膜炎等
1.初始经验治疗抗生素的选择原则和其它相关因素
初始经验性治疗抗生素选择的三大原则
第一.应参考医院特异性的微生物药敏特点及该地区或国家细菌敏感性监测结果
一项纳入135例次VAP事件的临床研究显示，以前接受过抗生素治疗的VAP患者主要由多重耐药细菌引起，包括铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。引起VAP病原菌耐药的最重要的危险因素是最近接受过抗生素治疗(最近15天内)，其次是接受机械通气至少7天以上。VAP致病菌对亚胺培南联合阿米卡星及万古霉素的敏感性最高。选择抗生素时应尽量避免近期使用过的抗生素。
二.第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(4)
第二.某些抗生素可能诱发细菌产生交叉耐药，应选择那些不易诱导交叉耐药的抗生素，还要考虑门诊患者抗生素的选择可能对住院患者抗生素耐药性的影响。
应用某些种类的抗生素会引发细菌对其他抗生素的交叉耐药，即一类抗生素的应用可导致细菌对另一类抗生素的耐药。氟喹诺酮类与碳青霉烯类之间就存在交叉耐药，氟喹诺酮类的应用可同时降低细菌对氟喹诺酮类与碳青霉烯类的敏感性。例如，铜绿假单胞菌对喹诺酮类选择性的nfxcmeXT突变株不仅可使外排泵MexAB-OprM系统的表达增加，导致细菌对喹诺酮类耐药，还可使膜孔蛋白OprD的表达降低，导致细菌对碳青霉烯类的耐药。
二.第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(5)
第三.必要时应选择联合治疗。如针对由铜绿假单脆菌引起的感染，应推荐选用抗假单胞菌的抗生素和氨基糖甙类抗生素联合治疗方案。
2.其他因素
(1)初始抗生素经验治疗的时机
"降阶梯治疗共识Ⅲ"医学专家组认为，初始经验性治疗应及早进行。研究证明，延迟治疗与VAP患者的病死率显著相关。
(2)抗生素的剂量及给药时间
最小抑菌浓度(MIC)是唯一一个满意的监测药物杀微生物作用的指标。根据抗生素的药物动力学及药效学来决定抗生素的剂量及给药时间。
( 3)优化初始抗生素治疗以降低耐药性
初始抗生素经验性治疗失败往往是由于所选用的抗生素不能全面覆盖病原体。造成病原体未被覆盖的原因有以下三条，第一，该种病原体在该医院不常见；第二，感染源控制措施不适当；第三，患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。
"降阶梯治疗共识 Ⅲ"医学专家提出以下十项措施来优化初始抗生素治疗，减少细菌耐药的产生：
* 了解当地细菌耐药性特点
* 影响前期抗生素治疗药物选择
* 及时恰当的治疗
* 运用合适的治疗剂量
* 需要时应用联合治疗
* 抗感染控制措施(如限制应用)
* 抗生素轮替使用
* 降阶梯和及时停药
* 缩短治疗时间
* 抗生素选择多用化(如选用不同的抗生素)
在初始治疗后的48~72小时，根据细菌培养及药敏结果，降级换用相对窄谱的抗生素治疗，以最大程度减少耐药的发生，并优化治疗的成本效益比。
"降阶梯"的基本原则：
(1)明确病原体及其敏感性，同时也应意识到微生物 学结果可能的局限性(如获得药敏报告所需的时间)
(2)根据药敏结果评估初始抗生素，必要时做相应调整
(3)根据初始治疗是否使患者有所好转
(4)根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化
1.病原学诊断在降阶梯治疗中的作用
在对HAP和VAP患者进行初始经验性治疗之前，应采集呼吸道标本。但要注意的是，呼吸道标本的病原学检查结果并不总是可靠的。
(1)对病原学检查阴性的评价
如果接受机械通气的患者气管内吸出物病原菌定性培养阴性，且近期未接受抗生素治疗，则患者几乎不可能有VAP。
对于临床可疑VAP患者，在纤维支气管镜检查之前接受抗生素治疗可能会影响检查的诊断阈值，但不影响准确性。对于检查前24小时内接受抗生素治疗的患者，培养阴性表明治疗有效，而不是患者没有感染。如果患者接受抗生素治疗>72小时，则假阴性罕见，在这种情况下，阴性结果可以指导降阶梯治疗的进行。
2. 临床表现在降阶梯治疗中的应用
在决定如何使用抗生素时，临床症状和体征也应考虑在内。根据患者的临床表现(即初始广谱抗生素的疗效)对于决定是否使用降阶梯治疗、采用何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分重要。
CPIS(ClinicalPulmonaryInfectionScore临床肺部感染评分)是对体温、血中性粒细胞计数、气管分泌物、氧合指数(PaO2/FIO2 )胸部X光片、肺部浸润进展及气管吸出物微生物培养等指标的综合评分，最大为12分，对诊断、治疗和评价肺部感染患者有一定的意义。接受机械通气的ICU患者CPIS>6分即可被诊断为肺炎。持续评价CPIS可评估VAP患者的临床转归。一项纳入427例接受机械通气>72小时的患者研究表明，与发病前3天相比，所有VAP患者发病时的CPIS显著升高。存活组患者VAP发病前3天及发病时的CPIS与死亡组相似，但在发病后的3天、5天及7天，存活组的CPIS显著低于死亡组。
氧合指数(PaO2/FIO2 )与转归的相关性最好，在治疗3天后，适当抗生素治疗组的PaO2/FIO2恢复正常(>250)，不适当治疗组则持续下降。
重症肺炎(HAP和VAP)的降阶梯治疗
如果ICU患者出现发热和肺部浸润性病变，初始经验性治疗临床疗效好，即可对患者实施抗生素的降阶梯治疗。在对患者实施降阶梯治疗的过程中，"降阶梯治疗共识Ⅲ"医学专家组认为应将该类患者分成四类，采用不同的"降阶梯策略"。
第一类患者 如果患者在治疗当天和治疗第3天临床肺部感染评分(CPIS)≤6分，患细菌性肺炎的可能性不大，且也无肺外感染证据，即可考虑在第3天停止治疗。
第二类患者 如果病原菌培养阴性，在标本采集之前未接受过抗生素治疗或抗生素治疗>72小时的患者，则建议对该类患者进行单药治疗7~8天。对某些经过慎重筛选的患者(患细菌性肺炎的可能性小，也无肺外感染证据的患者)可以只进行3天的治疗，但这种治疗方案尚无循证医学证据。
对于单药治疗选择有两种考虑：如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素；如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌，可选择既往成功治疗HAP的药物，如：环丙沙星、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/三唑巴坦、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。专家组提醒到，如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的可能性。
第三类患者 培养阳性，为非高度耐药病原体，且培养之前未接受抗生素治疗或接受抗生素治疗>72小时，对该类患者可进行7~8天的单药治疗。单药选择原则与第二类患者相同。
第四类患者 患者病原学检查培养阳性，且为高度耐药的病原体，建议根据患者的临床疗效来调整治疗时间，可长达10~14天。......（后略) ......
降阶梯治疗在严重肺部感染治疗
* 降阶梯治疗(De-escalationtherapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染，如医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)的新治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用广谱抗生素的经验性治疗，其目的在于防止患者病情迅速恶化，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；第二阶段降级使用相对窄谱的抗生素(即目标性治疗)，以减少耐药菌产生及二重感染发生的可能，并优化治疗的成本效益比。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(1)
感染一直是导致危重病患者死亡最常见和最重要的原因，危重病患者由于免疫力低下及各种有创操作的使用更易发生医院获得性感染。据统计，95%以上医院获得性感染的病原菌是细菌，其中60～65%为革兰氏阴性杆菌感染，主要是肠杆菌科细菌和假单胞菌。欧洲感染流行病学研究(EPIC)调查了欧洲1417个ICU，发现其中450例患者存在感染，其中210例是在ICU获得的；在所有的ICU感染中，肺部感染占了47%，主要致病菌是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞杆菌。重症肺炎(包括HAP及VAP)、脓毒症等是临床上最常见也是最危险的感染性疾病，尽管监护手段不断提高，病死率仍然很高，如HAP的病死率超过20%，重症脓毒症高达30~50%。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(2)
虽然医生们已认识到对严重感染患者尽早开始抗生素治疗的迫切性，但由于治疗开始时无即时细菌培养和药敏结果，不适当的抗生素治疗反而导致病死率进一步升高。不适当的抗生素治疗指经验性使用的抗生素其抗菌谱未能覆盖致病的病原体或病原体对所用的抗生素耐药。许多研究表明，初始不适当的抗生素治疗是HAP患者病死率升高的独立危险因素，可使脓毒症患者的病死率升高1倍以上。据统计，至少有50%的患者接受了初始不适当的抗生素治疗，其中死亡率达67%；在各项死亡危险因素中，抗生素使用不当列为第一位。此外，初始的不适当治疗还与临床重要致病菌的抗生素耐药产生密切相关。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(3)
反之，起始适当的抗生素治疗则是改善患者预后的重要决定因素，可使患者病死率明显降低。在一项为期1年的前瞻性研究中，评价了107例接受机械通气的内科ICU患者的住院病死率、机械通气时间、ICU住院天数、VAP所致病死率以及住院后的病情转归，结果表明，起始未使用适当抗生素治疗与VAP之间的病死率之间显著相关(P<0.001)。另一项为期2年的对ICU收治患者的前瞻性研究中也发现，与接受起始适当抗生素治疗的患者相比，接受起始不适当治疗的患者病死率明显增加(61.9%比28.4%，P<0.001)。
一.降阶梯治疗策略提出的背景(4)
*2001年7月，在荷兰阿姆斯特丹举行了第22届国际化疗会议，提出了对ICU医院获得性感染的降阶梯治疗策略；
*2003年3月在比利时布鲁塞尔举行的第23届国际重症监护和急诊医学研讨会上，再次肯定了降阶梯治疗在重症感染中的地位 ；
* 2004年2月14~15日在上海召开的"亚太地区抗感染论坛"上，美国路易斯安那州立大学医学院的George Karam博士作了题为"降阶梯治疗策略-临床共识Ⅲ"的专题报告，重点讨论了在重症肺炎如HAP和VAP的治疗过程中实施降阶梯治疗的原则。他指出，在广谱抗生素的选择上不仅要考虑抗生素本身的抗菌谱，还要充分考虑所选药物的敏感性和该医院的细菌耐药特点；在第二阶段抗生素的降级使用方面，除参考病原菌培养结果外，患者的临床表现也十分重要。
二. 第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(1)
在重症感染的治疗中，降阶梯治疗策略具有重要临床意义。"降阶梯治疗"分两个阶段，第一阶段，在了解当地及所在医院微生物学资料的基础上，分析患者可能的病原菌及其抗生素的敏感性，选择能覆盖所有可能病原菌的广谱、强效抗生素进行初始经验性治疗，一旦患者可疑感染，立即进行治疗，以降低患者的病死率，防止发生器官功能不全，缩短住院时间。
二.第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(2)
最能从中受益的患者类型:大多数有严重感染的患者均可从早期经验性广谱抗生素治疗中获益，如：
* HAP
* VAP
* 菌血症
* 脓毒症(包括细菌和真菌)
* 严重的社区获得性肺炎
* 脑膜炎等
1.初始经验治疗抗生素的选择原则和其它相关因素
初始经验性治疗抗生素选择的三大原则
第一.应参考医院特异性的微生物药敏特点及该地区或国家细菌敏感性监测结果
一项纳入135例次VAP事件的临床研究显示，以前接受过抗生素治疗的VAP患者主要由多重耐药细菌引起，包括铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。引起VAP病原菌耐药的最重要的危险因素是最近接受过抗生素治疗(最近15天内)，其次是接受机械通气至少7天以上。VAP致病菌对亚胺培南联合阿米卡星及万古霉素的敏感性最高。选择抗生素时应尽量避免近期使用过的抗生素。
二.第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(4)
第二.某些抗生素可能诱发细菌产生交叉耐药，应选择那些不易诱导交叉耐药的抗生素，还要考虑门诊患者抗生素的选择可能对住院患者抗生素耐药性的影响。
应用某些种类的抗生素会引发细菌对其他抗生素的交叉耐药，即一类抗生素的应用可导致细菌对另一类抗生素的耐药。氟喹诺酮类与碳青霉烯类之间就存在交叉耐药，氟喹诺酮类的应用可同时降低细菌对氟喹诺酮类与碳青霉烯类的敏感性。例如，铜绿假单胞菌对喹诺酮类选择性的nfxcmeXT突变株不仅可使外排泵MexAB-OprM系统的表达增加，导致细菌对喹诺酮类耐药，还可使膜孔蛋白OprD的表达降低，导致细菌对碳青霉烯类的耐药。
二.第一阶段 初始广谱抗生素经验治疗降低病死率(5)
第三.必要时应选择联合治疗。如针对由铜绿假单脆菌引起的感染，应推荐选用抗假单胞菌的抗生素和氨基糖甙类抗生素联合治疗方案。
2.其他因素
(1)初始抗生素经验治疗的时机
"降阶梯治疗共识Ⅲ"医学专家组认为，初始经验性治疗应及早进行。研究证明，延迟治疗与VAP患者的病死率显著相关。
(2)抗生素的剂量及给药时间
最小抑菌浓度(MIC)是唯一一个满意的监测药物杀微生物作用的指标。根据抗生素的药物动力学及药效学来决定抗生素的剂量及给药时间。
( 3)优化初始抗生素治疗以降低耐药性
初始抗生素经验性治疗失败往往是由于所选用的抗生素不能全面覆盖病原体。造成病原体未被覆盖的原因有以下三条，第一，该种病原体在该医院不常见；第二，感染源控制措施不适当；第三，患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。
"降阶梯治疗共识 Ⅲ"医学专家提出以下十项措施来优化初始抗生素治疗，减少细菌耐药的产生：
* 了解当地细菌耐药性特点
* 影响前期抗生素治疗药物选择
* 及时恰当的治疗
* 运用合适的治疗剂量
* 需要时应用联合治疗
* 抗感染控制措施(如限制应用)
* 抗生素轮替使用
* 降阶梯和及时停药
* 缩短治疗时间
* 抗生素选择多用化(如选用不同的抗生素)
在初始治疗后的48~72小时，根据细菌培养及药敏结果，降级换用相对窄谱的抗生素治疗，以最大程度减少耐药的发生，并优化治疗的成本效益比。
"降阶梯"的基本原则：
(1)明确病原体及其敏感性，同时也应意识到微生物 学结果可能的局限性(如获得药敏报告所需的时间)
(2)根据药敏结果评估初始抗生素，必要时做相应调整
(3)根据初始治疗是否使患者有所好转
(4)根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化
1.病原学诊断在降阶梯治疗中的作用
在对HAP和VAP患者进行初始经验性治疗之前，应采集呼吸道标本。但要注意的是，呼吸道标本的病原学检查结果并不总是可靠的。
(1)对病原学检查阴性的评价
如果接受机械通气的患者气管内吸出物病原菌定性培养阴性，且近期未接受抗生素治疗，则患者几乎不可能有VAP。
对于临床可疑VAP患者，在纤维支气管镜检查之前接受抗生素治疗可能会影响检查的诊断阈值，但不影响准确性。对于检查前24小时内接受抗生素治疗的患者，培养阴性表明治疗有效，而不是患者没有感染。如果患者接受抗生素治疗>72小时，则假阴性罕见，在这种情况下，阴性结果可以指导降阶梯治疗的进行。
2. 临床表现在降阶梯治疗中的应用
在决定如何使用抗生素时，临床症状和体征也应考虑在内。根据患者的临床表现(即初始广谱抗生素的疗效)对于决定是否使用降阶梯治疗、采用何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分重要。
CPIS(ClinicalPulmonaryInfectionScore临床肺部感染评分)是对体温、血中性粒细胞计数、气管分泌物、氧合指数(PaO2/FIO2 )胸部X光片、肺部浸润进展及气管吸出物微生物培养等指标的综合评分，最大为12分，对诊断、治疗和评价肺部感染患者有一定的意义。接受机械通气的ICU患者CPIS>6分即可被诊断为肺炎。持续评价CPIS可评估VAP患者的临床转归。一项纳入427例接受机械通气>72小时的患者研究表明，与发病前3天相比，所有VAP患者发病时的CPIS显著升高。存活组患者VAP发病前3天及发病时的CPIS与死亡组相似，但在发病后的3天、5天及7天，存活组的CPIS显著低于死亡组。
氧合指数(PaO2/FIO2 )与转归的相关性最好，在治疗3天后，适当抗生素治疗组的PaO2/FIO2恢复正常(>250)，不适当治疗组则持续下降。
重症肺炎(HAP和VAP)的降阶梯治疗
如果ICU患者出现发热和肺部浸润性病变，初始经验性治疗临床疗效好，即可对患者实施抗生素的降阶梯治疗。在对患者实施降阶梯治疗的过程中，"降阶梯治疗共识Ⅲ"医学专家组认为应将该类患者分成四类，采用不同的"降阶梯策略"。
第一类患者 如果患者在治疗当天和治疗第3天临床肺部感染评分(CPIS)≤6分，患细菌性肺炎的可能性不大，且也无肺外感染证据，即可考虑在第3天停止治疗。
第二类患者 如果病原菌培养阴性，在标本采集之前未接受过抗生素治疗或抗生素治疗>72小时的患者，则建议对该类患者进行单药治疗7~8天。对某些经过慎重筛选的患者(患细菌性肺炎的可能性小，也无肺外感染证据的患者)可以只进行3天的治疗，但这种治疗方案尚无循证医学证据。
对于单药治疗选择有两种考虑：如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素；如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌，可选择既往成功治疗HAP的药物，如：环丙沙星、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/三唑巴坦、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。专家组提醒到，如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的可能性。
第三类患者 培养阳性，为非高度耐药病原体，且培养之前未接受抗生素治疗或接受抗生素治疗>72小时，对该类患者可进行7~8天的单药治疗。单药选择原则与第二类患者相同。
第四类患者 患者病原学检查培养阳性，且为高度耐药的病原体，建议根据患者的临床疗效来调整治疗时间，可长达10~14天。......（后略) ......
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