糖尿病前期干预治疗的前景.ppt
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参见附件(2639KB)。
糖尿病前期干预治疗的前景
中国医学科学院北京协和医院
中国协和医科大学
王姮
* 糖尿病是多基因、多因素异常所致的胰岛β细胞功能缺损及胰岛素抵抗，使体内碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢紊乱，发生代谢综合征。
IDF警告：全球糖尿病人数
2003年为1.94亿
2025年将达3.33亿
其中绝大多数为2型糖尿病
* 糖尿病具有高度遗传异质性及临床表现多样性。有1型、2型、特殊类型(8种)及妊娠糖尿病等。糖尿病患者总数的90%以上为2型糖尿病。
1995和2025年糖尿病人数最多的三个国家
世界范围内糖尿病患病率的增长曲线
Growing global prevalence of diabetes
大量IGT存在
时间糖尿病IGT
─────────────────
1980年1.00% -
1994年2.51%3.20%
1996年3.21%4.72%
─────────────────
糖尿病前期(Pre-Diabetes)
表现为糖调节受损
Impaired Glucose Regulation (IGR):
IFG: FPG 5.6~6.9 mmol/L
(100~125mg/dl)
IGT: OGTT 2hPG 7.8~11.0 mmol/L
(140~199mg/dl)
≥45岁及BMI >25均应筛查IGR
糖尿病诊断的血糖值
* FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)，须在另一天重复
* 典型症状者随机PG ≥11.1mmol/L，(200mg/dl)再做OGTT，予以确认
* OGTT 2°PBG ≥11.1mmol/(200mg/dl)
* IFH: Isolated Fasting Hyperglycemia
* IPH: Isolated Postchallenge Hyperglycemia
* IFG: Impaired Fasting Glucose
* IGT: Impaired Glucose Tolerance
糖尿病发病机理
一、1型糖尿病
胰岛? 细胞破坏，胰岛素绝对缺乏
二、2型糖尿病
胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足
胰岛素分泌严重缺乏伴胰岛素抵抗
1型糖尿病病程
遗传易感性
2型糖尿病---进展性疾病
血浆
葡萄糖
胰岛素
C肽
胰岛素原
* β细胞分泌C肽，从门静脉进入肝脏，肝脏基本不摄取C肽，可摄取量<5-10%。C肽的半寿期为11分钟，比胰岛素长。--因此，空腹外周血中，C肽分子浓度显著高于胰岛素5-6倍；餐后C肽浓度较胰岛素更高。
* 胰岛素原的免疫活性占外周血浆或血清中免疫活性的18-20%。
胰岛素原
在肝脏清除甚少
代谢比胰岛素慢
半寿期18-20分钟
* 2型糖尿病、糖耐量低减(IGT)等存在高胰岛素原血症。胰岛素瘤、2型糖尿病或其它高胰岛素血症所测定的血清胰岛素中胰岛素原可能占50%以上。
靶细胞的葡萄糖转运子及作用
糖尿病治疗控制目标
* HbA1c 6.5%
* 血压130/80mmHg
* 总胆固醇 4.5mmol/L(174mg/dl)
* LDL-胆固醇2.5mmol/L(97mg/dl)
* HDL-胆固醇 1.0mmol/L(39mg/dl)
* 甘油三脂 1.5mmol/L(133mg/dl)
* 尿白蛋白/肌酐2.5mg/mmol(22mg/g)(男)
3.5mg/mmol(31mg/g)(女)
* 运动150分钟/周
亚莫利(Glimepiride)
治疗作用的特点(1)
2型糖尿病诊断时β细胞功能为正常的50%
* 第三代磺脲类降糖药格列美脲(亚莫利)不仅可促进胰岛素分泌，同时具有较强的胰外改善胰岛素抵抗作用。在胰岛素水平较低的条件下即可稳定控制血糖，起到节省胰岛素的效应。不仅可安全降糖达标，还可有效减轻β细胞负担。
亚莫利(Glimepiride)
治疗作用的特点(2)
*100%在胃肠道吸收
2.5小时血药浓度达到峰值
半衰期5-8小时
蛋白结合率为99%
清除率为48ml/min
* 促进肌细胞及脂肪细胞GLUT-4表达
亚莫利(Glimepiride)
治疗作用的特点(3)
* 胰岛素抵抗状态下，激活细胞膜外层的糖基化-磷酸酰肌醇-特异性磷脂酶(GPI-PLC)，有助于胰岛素信号传递，从而提高胰岛素敏感性。
* 与胰岛素联合应用时，胰岛素剂量可减少36-45%，且血糖控制良好。关键在于其胰外改善胰岛素抵抗作用。
DREAM
Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication
DREAM(1)
* 该研究目的：评价噻唑烷二酮类药物(TZD)能否延缓IFG/IGT向T2DM进展。
* 2001年全球21个国家191个研究中心共5000余例IFG和(或)IGT患者入选该项研究，所有入选者罹患糖尿病的风险为5%/年。
DREAM(2)
* 受试者随机进入罗格列酮(8mg/日)或安慰剂和雷米普利(15mg/日)或安慰剂组，随访3-5年。约20%患者每年检测颈动脉超声以了解动脉粥样硬化的进展情况。
* 研究主要终点是出现T2DM或死亡。
DREAM(3)
* 结果：罗格列酮8mg/日可使IFG/IGT患者糖尿病发生率降低60%，使70%以上的受试者空腹血糖和餐后2小时血糖恢复正常；适当降低收缩压和舒张压；对腰臀比也有积极的影响。每1000例IFG、IGT患者中，能预防144例糖尿病的发生。
宫内发育与成年后糖代谢紊乱的关系
* 1921~1954年在协和医院产科出生的2019人，2004~2005年返回协和医院行OGTT。
结果显示：
糖耐量正常1064位
2型糖尿病391位(19.4%)
糖调节受损564位(27.9%)
* 患2型糖尿病及糖调节受损(IGR)者与出生时头围、身长、重量及Ponderal Index (PI)有关。
心血管病代谢性危险因子
IGT--心、脑血管病变的独立危险因素
* 在糖耐量低减(IGT)期间已存在胰岛素抵抗及胰岛素分泌的轻度不足，同时存在大血管病变的危险因素如餐后高血糖、血压升高、高尿酸血症、高血脂、BMI超重、血管内皮细胞损伤。
* 若对IGT患者听之任之，数年后成为2型糖尿病患者，则微血管并发症及冠心病、脑血管病的发生率急剧上升，五年后死亡率7.55%，死亡原因主要为心血管病。
高血糖对心血管系统的主要影响(1)
高浓度葡萄糖促使冠状动脉
的平滑肌细胞过度增殖
高血糖对心血管系统的主要影响(2)
血管壁胶原蛋白糖基化显著增多，血管壁增厚，管腔狭窄，糖化胶原蛋白易于捕获小而密的LDL颗粒
高血糖对心血管系统的主要影响(3)
高血糖激活蛋白激酶C(PKC)，使血管内皮细胞损伤
高血糖对心血管系统的主要影响(4)
血循环中，可溶性细胞间粘附分子-1(SICAM-1)及血浆纤维蛋白溶酶原
激活物的抑制物-1(PAI-1)水平升高，血液易于凝结
高血糖对心血管系统的主要影响(5)
细胞内超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶(POD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PH)等清除自由基的酶系统活性显著降低。过多的自由基使心肌细胞及血管内皮细胞损伤
高血糖对心血管系统的主要影响(6)
多元醇旁路活化、细胞内山梨醇堆积、肌醇减少，细胞膜上磷酸肌醇减少，血管和神经细胞形态破损及功能障碍
* 在亚太地区2型糖尿病患病人数的快速上升，迫切要求采取预防措施。否则，由糖尿病引起的过早致残和死亡所导致的经济费用，将会耗尽发展中国家和富裕国家的卫生保健预算。到2010年亚洲糖尿病人数将全球糖尿病人的61%
糖尿病的危害与负担
* DM 的主要并发症已经成为病人致残和早亡的主要原因
* 美国每年用于DM的医疗费用约1000亿美元
* DM已经成为世界各国的主要卫生保健问题
* 对DM及其并发症防治的研究是20世纪后20年国际研究的重点
糖尿病人的医疗费用成为社会主要负担
- 美国DM医疗费
* 1987年240亿美元
* 1998年980亿美元
* 2002年1320亿美元
- 中国2002年17省会城市调查：
* DM医疗费188.2亿人民币，约占卫生事业费4%
* 平均普通DM病人3726元/年/人
* 有并发症病人13897元/年/人
糖尿病预防研究(DPP)简介
糖尿病预防领域的里程碑研究
由 NIH 独立资助和发起
27个中心参与，筛选了158177例病人
旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发生
2001年8月试验结束
主要终点:糖尿病发生率
* 每年测定一次空腹血糖(FPG)，做一次75g口服葡萄糖耐量试验
-FPG > 126 mg/dL (7.0 mmol/L) 或
-2-hr > 200 mg/dL (11.0 mmol/L) 时
- 重复检测予以确诊
* 半年空腹血糖(FPG)
-> 126 mg/dL, 确诊
DPP 研究设计
DPP干预治疗
* 标准生活方式
- 每年进行一次生活方式的指导
* 强化生活方式
- 体重 ?7%
(3年内体重 ?5%)
- 低脂饮食并且每周运动150分钟
- 个人指导师给予个体化的生活方式指导
- 改变行为模式的技巧
* 格华止(r) (二甲双胍)治疗
- 850mg，每天两次
DPP基线人口统计学资料
DPP试验结果：2型糖尿病的年发生率
DPP结果：空腹血糖水平的变化
DPP结果：
根据空腹血糖水平评价糖尿病发生率
DPP结果：
根据2小时餐后血糖水平评价糖尿病发生率
DPP生活方式干预
和二甲双胍(格华止(r))疗效一致
DPP结果：副反应
(发生率/ 100 病人年)
DPP:
服用80%以上药物推荐剂量的病人百分比
DPP 结论
NIH 结论
"病人未罹患糖尿病多生存一年，就能多一年没有痛苦，没有活动不便，没有增加社会相关医疗开支的生活。"
"DPP研究表明，我们在限制和最终逆转2型糖尿病流行方面迈出了重要的一步。"
Allen Spiegel 博士
美国国家糖尿病与消化和肾病学会主任
糖尿病前期干预治疗的前景
中国医学科学院北京协和医院
中国协和医科大学
王姮
* 糖尿病是多基因、多因素异常所致的胰岛β细胞功能缺损及胰岛素抵抗，使体内碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢紊乱，发生代谢综合征。
IDF警告：全球糖尿病人数
2003年为1.94亿
2025年将达3.33亿
其中绝大多数为2型糖尿病
* 糖尿病具有高度遗传异质性及临床表现多样性。有1型、2型、特殊类型(8种)及妊娠糖尿病等。糖尿病患者总数的90%以上为2型糖尿病。
1995和2025年糖尿病人数最多的三个国家
世界范围内糖尿病患病率的增长曲线
Growing global prevalence of diabetes
大量IGT存在
时间糖尿病IGT
─────────────────
1980年1.00% -
1994年2.51%3.20%
1996年3.21%4.72%
─────────────────
糖尿病前期(Pre-Diabetes)
表现为糖调节受损
Impaired Glucose Regulation (IGR):
IFG: FPG 5.6~6.9 mmol/L
(100~125mg/dl)
IGT: OGTT 2hPG 7.8~11.0 mmol/L
(140~199mg/dl)
≥45岁及BMI >25均应筛查IGR
糖尿病诊断的血糖值
* FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)，须在另一天重复
* 典型症状者随机PG ≥11.1mmol/L，(200mg/dl)再做OGTT，予以确认
* OGTT 2°PBG ≥11.1mmol/(200mg/dl)
* IFH: Isolated Fasting Hyperglycemia
* IPH: Isolated Postchallenge Hyperglycemia
* IFG: Impaired Fasting Glucose
* IGT: Impaired Glucose Tolerance
糖尿病发病机理
一、1型糖尿病
胰岛? 细胞破坏，胰岛素绝对缺乏
二、2型糖尿病
胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足
胰岛素分泌严重缺乏伴胰岛素抵抗
1型糖尿病病程
遗传易感性
2型糖尿病---进展性疾病
血浆
葡萄糖
胰岛素
C肽
胰岛素原
* β细胞分泌C肽，从门静脉进入肝脏，肝脏基本不摄取C肽，可摄取量<5-10%。C肽的半寿期为11分钟，比胰岛素长。--因此，空腹外周血中，C肽分子浓度显著高于胰岛素5-6倍；餐后C肽浓度较胰岛素更高。
* 胰岛素原的免疫活性占外周血浆或血清中免疫活性的18-20%。
胰岛素原
在肝脏清除甚少
代谢比胰岛素慢
半寿期18-20分钟
* 2型糖尿病、糖耐量低减(IGT)等存在高胰岛素原血症。胰岛素瘤、2型糖尿病或其它高胰岛素血症所测定的血清胰岛素中胰岛素原可能占50%以上。
靶细胞的葡萄糖转运子及作用
糖尿病治疗控制目标
* HbA1c 6.5%
* 血压130/80mmHg
* 总胆固醇 4.5mmol/L(174mg/dl)
* LDL-胆固醇2.5mmol/L(97mg/dl)
* HDL-胆固醇 1.0mmol/L(39mg/dl)
* 甘油三脂 1.5mmol/L(133mg/dl)
* 尿白蛋白/肌酐2.5mg/mmol(22mg/g)(男)
3.5mg/mmol(31mg/g)(女)
* 运动150分钟/周
亚莫利(Glimepiride)
治疗作用的特点(1)
2型糖尿病诊断时β细胞功能为正常的50%
* 第三代磺脲类降糖药格列美脲(亚莫利)不仅可促进胰岛素分泌，同时具有较强的胰外改善胰岛素抵抗作用。在胰岛素水平较低的条件下即可稳定控制血糖，起到节省胰岛素的效应。不仅可安全降糖达标，还可有效减轻β细胞负担。
亚莫利(Glimepiride)
治疗作用的特点(2)
*100%在胃肠道吸收
2.5小时血药浓度达到峰值
半衰期5-8小时
蛋白结合率为99%
清除率为48ml/min
* 促进肌细胞及脂肪细胞GLUT-4表达
亚莫利(Glimepiride)
治疗作用的特点(3)
* 胰岛素抵抗状态下，激活细胞膜外层的糖基化-磷酸酰肌醇-特异性磷脂酶(GPI-PLC)，有助于胰岛素信号传递，从而提高胰岛素敏感性。
* 与胰岛素联合应用时，胰岛素剂量可减少36-45%，且血糖控制良好。关键在于其胰外改善胰岛素抵抗作用。
DREAM
Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication
DREAM(1)
* 该研究目的：评价噻唑烷二酮类药物(TZD)能否延缓IFG/IGT向T2DM进展。
* 2001年全球21个国家191个研究中心共5000余例IFG和(或)IGT患者入选该项研究，所有入选者罹患糖尿病的风险为5%/年。
DREAM(2)
* 受试者随机进入罗格列酮(8mg/日)或安慰剂和雷米普利(15mg/日)或安慰剂组，随访3-5年。约20%患者每年检测颈动脉超声以了解动脉粥样硬化的进展情况。
* 研究主要终点是出现T2DM或死亡。
DREAM(3)
* 结果：罗格列酮8mg/日可使IFG/IGT患者糖尿病发生率降低60%，使70%以上的受试者空腹血糖和餐后2小时血糖恢复正常；适当降低收缩压和舒张压；对腰臀比也有积极的影响。每1000例IFG、IGT患者中，能预防144例糖尿病的发生。
宫内发育与成年后糖代谢紊乱的关系
* 1921~1954年在协和医院产科出生的2019人，2004~2005年返回协和医院行OGTT。
结果显示：
糖耐量正常1064位
2型糖尿病391位(19.4%)
糖调节受损564位(27.9%)
* 患2型糖尿病及糖调节受损(IGR)者与出生时头围、身长、重量及Ponderal Index (PI)有关。
心血管病代谢性危险因子
IGT--心、脑血管病变的独立危险因素
* 在糖耐量低减(IGT)期间已存在胰岛素抵抗及胰岛素分泌的轻度不足，同时存在大血管病变的危险因素如餐后高血糖、血压升高、高尿酸血症、高血脂、BMI超重、血管内皮细胞损伤。
* 若对IGT患者听之任之，数年后成为2型糖尿病患者，则微血管并发症及冠心病、脑血管病的发生率急剧上升，五年后死亡率7.55%，死亡原因主要为心血管病。
高血糖对心血管系统的主要影响(1)
高浓度葡萄糖促使冠状动脉
的平滑肌细胞过度增殖
高血糖对心血管系统的主要影响(2)
血管壁胶原蛋白糖基化显著增多，血管壁增厚，管腔狭窄，糖化胶原蛋白易于捕获小而密的LDL颗粒
高血糖对心血管系统的主要影响(3)
高血糖激活蛋白激酶C(PKC)，使血管内皮细胞损伤
高血糖对心血管系统的主要影响(4)
血循环中，可溶性细胞间粘附分子-1(SICAM-1)及血浆纤维蛋白溶酶原
激活物的抑制物-1(PAI-1)水平升高，血液易于凝结
高血糖对心血管系统的主要影响(5)
细胞内超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶(POD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PH)等清除自由基的酶系统活性显著降低。过多的自由基使心肌细胞及血管内皮细胞损伤
高血糖对心血管系统的主要影响(6)
多元醇旁路活化、细胞内山梨醇堆积、肌醇减少，细胞膜上磷酸肌醇减少，血管和神经细胞形态破损及功能障碍
* 在亚太地区2型糖尿病患病人数的快速上升，迫切要求采取预防措施。否则，由糖尿病引起的过早致残和死亡所导致的经济费用，将会耗尽发展中国家和富裕国家的卫生保健预算。到2010年亚洲糖尿病人数将全球糖尿病人的61%
糖尿病的危害与负担
* DM 的主要并发症已经成为病人致残和早亡的主要原因
* 美国每年用于DM的医疗费用约1000亿美元
* DM已经成为世界各国的主要卫生保健问题
* 对DM及其并发症防治的研究是20世纪后20年国际研究的重点
糖尿病人的医疗费用成为社会主要负担
- 美国DM医疗费
* 1987年240亿美元
* 1998年980亿美元
* 2002年1320亿美元
- 中国2002年17省会城市调查：
* DM医疗费188.2亿人民币，约占卫生事业费4%
* 平均普通DM病人3726元/年/人
* 有并发症病人13897元/年/人
糖尿病预防研究(DPP)简介
糖尿病预防领域的里程碑研究
由 NIH 独立资助和发起
27个中心参与，筛选了158177例病人
旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发生
2001年8月试验结束
主要终点:糖尿病发生率
* 每年测定一次空腹血糖(FPG)，做一次75g口服葡萄糖耐量试验
-FPG > 126 mg/dL (7.0 mmol/L) 或
-2-hr > 200 mg/dL (11.0 mmol/L) 时
- 重复检测予以确诊
* 半年空腹血糖(FPG)
-> 126 mg/dL, 确诊
DPP 研究设计
DPP干预治疗
* 标准生活方式
- 每年进行一次生活方式的指导
* 强化生活方式
- 体重 ?7%
(3年内体重 ?5%)
- 低脂饮食并且每周运动150分钟
- 个人指导师给予个体化的生活方式指导
- 改变行为模式的技巧
* 格华止(r) (二甲双胍)治疗
- 850mg，每天两次
DPP基线人口统计学资料
DPP试验结果：2型糖尿病的年发生率
DPP结果：空腹血糖水平的变化
DPP结果：
根据空腹血糖水平评价糖尿病发生率
DPP结果：
根据2小时餐后血糖水平评价糖尿病发生率
DPP生活方式干预
和二甲双胍(格华止(r))疗效一致
DPP结果：副反应
(发生率/ 100 病人年)
DPP:
服用80%以上药物推荐剂量的病人百分比
DPP 结论
NIH 结论
"病人未罹患糖尿病多生存一年，就能多一年没有痛苦，没有活动不便，没有增加社会相关医疗开支的生活。"
"DPP研究表明，我们在限制和最终逆转2型糖尿病流行方面迈出了重要的一步。"
Allen Spiegel 博士
美国国家糖尿病与消化和肾病学会主任
附件资料：
相关资料1：