多发性骨髓瘤治疗的实验与临床研究进展 .doc
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参见附件(252kb)。
多发性骨髓瘤治疗的实验与临床研究进展
侯健
(第二军医大学长征医院)
过去五年中，多发性骨髓瘤(MM)在诊断和病情评估方面取得了很大进展：新的简便的分期系统(ISS)系统被广泛应用于临床并正在取代Durie-Salmon分期；出现了国际统一的疗效标准；血清游离轻链的检测和细胞遗传学异常对于患者诊断、分型和预后判断的意义正在得到广泛认可；基因组学和蛋白组学的研究给MM的研究带来大量新的信息，越来越多的靶分子得到鉴定并被用于诊断和研发新的治疗药物。在治疗领域，免疫调节药物(thalidomide，lenolidomide)和蛋白酶体抑制剂(bortezomib)给MM的治疗带来革命性的改观；临床试验证实干细胞移植和移植后维持治疗的重要性；正在研发中的针对骨髓瘤细胞及其生长微环境的靶向新药不断涌现。这些进展使得MM的治疗选择越来越具有多样性，患者病情控制越来越好，总体生存越来越长，生活质量越来越高。
一、沙利度胺(thalidomide)
沙利度胺(thalidomide)单药在复发和难治性MM的有效率为30%左右，与地塞米松联合则可以使有效率提高至47%，且不影响随后的干细胞动员与采集。如采用沙利度胺联合地塞米松治疗初诊患者，有效率可达到63%。在老年初诊患者中，MPT方案的有效率可以达到80%~90%，且对于患者的PFS和OS均有延长。鉴于这些最新的临床试验结果，NCCN等权威性的指南已经建议将这些新药用于初诊MM的治疗，这也标志着MM治疗进入了崭新的新药时代。
我们以沙利度胺为主方案治疗复发、难治性MM110例。治疗总RR为63.6%，其中完全缓解(CR)7例(6.4%),部分缓解(PR)63例(57.3%)。年龄<65岁、诊断至开始沙利度胺治疗的时间短于6个月和采用联合治疗的患者RR更高(P<0.05)。单因素分析，年龄<65岁的患者PFS更长(P=0.008)；年龄<65岁、血清肌酐(Cr)<176.8μmol/L、β2微球蛋白(β2MG)<3.5mg/L的患者具有更长的OS (P值分别为0.028、0.045和0.019)。多因素分析，β2MG为影响OS的唯一的独立预后因素(P=0.025)。体外研究发现，沙利度胺原药在体外对骨髓瘤细胞没有诱导凋亡和抑制增殖的作用。将沙利度胺与人肝脏微粒体孵育以后就可以有抗骨髓瘤和抑制血管增生作用。上述作用可被细胞色素P450-CYP2C19的抑制剂Omerazole所抵消。CYP2C19是细胞色素P450的一种亚型，其基因具有遗传多态性。回顾性分析结果表明，92例采用沙利度胺为基础方案治疗的骨髓瘤患者中，强代谢型患者有效率为62.6%，弱代谢型患者有效率为33.3%(P<0.05)。
二、硼替佐米(bortezomib)
硼替佐米(bortezomib)单药在复发和难治性MM的有效率为35%，与地塞米松联合可使有效率达到70%~85%。既往认为，硼替佐米的抗骨髓瘤机制主要在于抑制了蛋白酶体对I?B的降解，从而阻止NF-?B转位入核发挥转录活性。但为何骨髓瘤细胞比其他肿瘤细胞对硼替佐米更敏感？为何硼替佐米对骨髓瘤细胞的作用比NF-?B抑制剂更强大？这些问题促使人们探寻硼替佐米抗骨髓瘤的其他机制。研究表明，骨髓瘤细胞产生大量M蛋白同时容易产生未折叠蛋白，后者对于细胞的存活是一个极大的威胁。但骨髓瘤细胞可以通过未折叠蛋白反应(UPR)清楚未折叠蛋白。泛素-蛋白酶体途径正是UPR的重要机制，而硼替佐米抑制蛋白酶体活性可直接导致未折叠蛋白或错误折叠蛋白在胞浆中大量集聚，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡。
最新研究还发现，NF-?B可以通过经典(canonical)和非经典(non-canonical)两种途径激活。在所有或绝大多数骨髓瘤细胞中经典途径都是激活的，只有部分骨髓瘤细胞中非经典途径同时激活。NF-?B非经典途径激活的细胞对硼替佐米更敏感。这在一定程度上可以解释部分MM患者的原发耐药。目前，采用分别针对NF-?B经典和非经典途径的抑制剂治疗MM的策略已经出炉。
除了原发耐药，在使用硼替佐米治疗MM过程中还会出现继发性耐药的问题 ......
多发性骨髓瘤治疗的实验与临床研究进展
侯健
(第二军医大学长征医院)
过去五年中，多发性骨髓瘤(MM)在诊断和病情评估方面取得了很大进展：新的简便的分期系统(ISS)系统被广泛应用于临床并正在取代Durie-Salmon分期；出现了国际统一的疗效标准；血清游离轻链的检测和细胞遗传学异常对于患者诊断、分型和预后判断的意义正在得到广泛认可；基因组学和蛋白组学的研究给MM的研究带来大量新的信息，越来越多的靶分子得到鉴定并被用于诊断和研发新的治疗药物。在治疗领域，免疫调节药物(thalidomide，lenolidomide)和蛋白酶体抑制剂(bortezomib)给MM的治疗带来革命性的改观；临床试验证实干细胞移植和移植后维持治疗的重要性；正在研发中的针对骨髓瘤细胞及其生长微环境的靶向新药不断涌现。这些进展使得MM的治疗选择越来越具有多样性，患者病情控制越来越好，总体生存越来越长，生活质量越来越高。
一、沙利度胺(thalidomide)
沙利度胺(thalidomide)单药在复发和难治性MM的有效率为30%左右，与地塞米松联合则可以使有效率提高至47%，且不影响随后的干细胞动员与采集。如采用沙利度胺联合地塞米松治疗初诊患者，有效率可达到63%。在老年初诊患者中，MPT方案的有效率可以达到80%~90%，且对于患者的PFS和OS均有延长。鉴于这些最新的临床试验结果，NCCN等权威性的指南已经建议将这些新药用于初诊MM的治疗，这也标志着MM治疗进入了崭新的新药时代。
我们以沙利度胺为主方案治疗复发、难治性MM110例。治疗总RR为63.6%，其中完全缓解(CR)7例(6.4%),部分缓解(PR)63例(57.3%)。年龄<65岁、诊断至开始沙利度胺治疗的时间短于6个月和采用联合治疗的患者RR更高(P<0.05)。单因素分析，年龄<65岁的患者PFS更长(P=0.008)；年龄<65岁、血清肌酐(Cr)<176.8μmol/L、β2微球蛋白(β2MG)<3.5mg/L的患者具有更长的OS (P值分别为0.028、0.045和0.019)。多因素分析，β2MG为影响OS的唯一的独立预后因素(P=0.025)。体外研究发现，沙利度胺原药在体外对骨髓瘤细胞没有诱导凋亡和抑制增殖的作用。将沙利度胺与人肝脏微粒体孵育以后就可以有抗骨髓瘤和抑制血管增生作用。上述作用可被细胞色素P450-CYP2C19的抑制剂Omerazole所抵消。CYP2C19是细胞色素P450的一种亚型，其基因具有遗传多态性。回顾性分析结果表明，92例采用沙利度胺为基础方案治疗的骨髓瘤患者中，强代谢型患者有效率为62.6%，弱代谢型患者有效率为33.3%(P<0.05)。
二、硼替佐米(bortezomib)
硼替佐米(bortezomib)单药在复发和难治性MM的有效率为35%，与地塞米松联合可使有效率达到70%~85%。既往认为，硼替佐米的抗骨髓瘤机制主要在于抑制了蛋白酶体对I?B的降解，从而阻止NF-?B转位入核发挥转录活性。但为何骨髓瘤细胞比其他肿瘤细胞对硼替佐米更敏感？为何硼替佐米对骨髓瘤细胞的作用比NF-?B抑制剂更强大？这些问题促使人们探寻硼替佐米抗骨髓瘤的其他机制。研究表明，骨髓瘤细胞产生大量M蛋白同时容易产生未折叠蛋白，后者对于细胞的存活是一个极大的威胁。但骨髓瘤细胞可以通过未折叠蛋白反应(UPR)清楚未折叠蛋白。泛素-蛋白酶体途径正是UPR的重要机制，而硼替佐米抑制蛋白酶体活性可直接导致未折叠蛋白或错误折叠蛋白在胞浆中大量集聚，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡。
最新研究还发现，NF-?B可以通过经典(canonical)和非经典(non-canonical)两种途径激活。在所有或绝大多数骨髓瘤细胞中经典途径都是激活的，只有部分骨髓瘤细胞中非经典途径同时激活。NF-?B非经典途径激活的细胞对硼替佐米更敏感。这在一定程度上可以解释部分MM患者的原发耐药。目前，采用分别针对NF-?B经典和非经典途径的抑制剂治疗MM的策略已经出炉。
除了原发耐药，在使用硼替佐米治疗MM过程中还会出现继发性耐药的问题 ......
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