女性心血管病用药特点 .doc
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参见附件(36kb)。
女性心血管病用药特点
河北医科大学第二医院 郝玉明
编者按：随着心血管疾病发病率的增高，心血管疾病用药成了人们越来越关注的问题，男性和女性对心血管药物存在着不同的反应，郝玉明教授就女性心血管疾病的用药做了如下详细阐述。
随着心血管疾病性别差异相关知识的增长，近年来适应性别的诊断方法和治疗措施引起了心血管医生广泛关注。男性和女性对心血管药物存在不同反应的现象很常见，这是因为在生理学、药代动力学和药效学等方面存在性别差异。
生理学方面的性别差异包括：女性具有较低的体重指数和较小的器官容量，这导致女性具有较小的分布容积；女性拥有较高的脂肪比例，这增加了脂溶性药物分布容积；在女性的月经周期过程中，较高的雌激素水平促使钠、水潴留，导致组织液的比例波动较大；女性肾小球滤过率和肌酐清除率较男性低。另外，在心血管系统同样存在性别差异。包括：女性心脏体积小；休息状态下女性平均心率较男性快3~5次/分；女性心动周期长短在整个月经周期是变化的，在月经期延长，这种周期性波动在完全阻断自主神经后不再出现；女性有较长的校正QT间期(QTc)和较短的窦房结恢复时间等。
药代动力学的研究证实大多数药物存在性别差异，药物代谢酶活性的性别差异可能存在临床意义。许多心血管药物经细胞色素P450系统的酶代谢，内源性激素包括雌激素和黄体酮也经过这些酶代谢。人类肝组织活检发现女性CYP3A4信使RNA表达高，CYP3A4水平约为男性两倍，CYP3A4参与50%以上药物的首过效应。这个酶的底物包括：阿托伐他汀、地尔硫卓、维拉帕米、雌二醇、尼莫地平、奎尼丁等。部分参与普萘洛尔代谢的CYP2C19和CYP2C9(底物包括：氟伐他汀、托拉塞米、氯沙坦和厄贝沙坦等)的活性在男女之间是否存在差别报道较少。而CYP2D6(底物包括：恩卡尼、氟卡尼、美西律、普罗帕酮、美托洛尔等)的活性在男女之间没有差别。有关药物转运载体方面的性别差异资料较少，其表达和活性由基因成分和性激素调控。CYP3A4同功酶和多种药物输出载体P-糖蛋白存在多种底物交叉现象，提示CYP3A4清除的性别差异可能是因为女性肝脏P-糖蛋白的表达低。但最近的研究并没有发现肝脏这种载体的表达在男女间存在不同。大多数药物代谢酶和药物载体具有基因变异性。这种变异可导致酶的活性减弱，例如CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等，或者可能导致酶活性增加，例如CYP2D6。酶的活性降低导致相对药物"过量"，在增加药物不良反应中起关键作用，但目前还没有证据显示这种基因变异频度在男女之间存在差异。
另外，女性特殊性还应考虑月经周期、怀孕和绝经等可能会对药代动力学产生影响。有报道月经期、怀孕和卵巢切除可以调控CYP2D6的活性，但其临床意义还不清楚。另外还应考虑外源性激素治疗的相互作用，如口服避孕药和激素替代治疗。雌激素和黄体酮与多种心血管药物存在相互作用(可能是通过抑制CYP酶或增加药物糖脂化)。活体资料显示口服避孕药物可以增加或降低其他药物浓度。
女性较男性更容易发生药物不良反应，约增加50~70%。尽管根本原因已经阐明，除了药代动力学和药效学的差异外，还应考虑激素和免疫方面的差异。
常用心血管药物的女性用药特点：
一、β受体阻滞剂
实验证据表明雌激素缺乏时心肌β1受体上调，不伴亲合力改变，雌激素和黄体酮的补充治疗可以预防这种上调。在内源性雌激素的作用下，降低心脏对儿茶酚胺类药物的交感神经反应。因为性激素可以调节心脏和血管的β肾上腺素受体，β受体阻滞剂的性别差异是可以理解的。
药代动力学的性别差异常被描述在心脏选择性和非选择性β受体阻滞剂。选择性β1受体阻滞剂美托洛尔主要通过CYP2D6代谢，证据显示男性这种酶的活性高，美托洛尔的清除快。即使在校正体重后女性具有明显低的外周美托洛尔分布容积。因此，女性美托洛尔血浆水平明显高于男性，最大可超过100%。在接受口服避孕药物治疗的女性中其血药浓度会进一步升高。对非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，血浆浓度女性最高可超过男性80%。与较高的血浆β受体阻滞剂水平一致，女性常表现出较低的心率和血压，而且在相同条件下女性运动时心率增加幅度小。
大部分β受体阻滞剂治疗心肌梗死的2级预防临床终点研究，在考虑性别差异时的结果是矛盾的，然而这些研究未能纳入足够数量的女性患者以产生有意义的结果。有关美托洛尔治疗心肌梗死的随机研究中，在降低心血管死亡率方面女性与男性相当。最近有关β受体阻滞剂治疗心衰的研究，支持男性患者预后受益较女性患者好的假设，这些研究女性患者较男性略少一些。在MERIT-HF(控释/缓释美托洛尔治疗慢性心衰的随机干预试验)和COPERNICUS(卡维地洛前瞻随机生存试验)中女性亚组分析死亡率降低不具有统计学意义，只有在CIBIS Ⅱ(心功能不全比索洛尔研究Ⅱ)中女性预后价值有统计学意义。资料显示β受体阻滞剂治疗心衰，女性较男性获益少，这样的结果不仅是因为女性在研究中的比例少，而且因为所入选的女性大多为高龄和病重的患者。将3个β受体阻滞剂治疗心衰的研究汇总在一起进行荟萃分析，结果显示在女性患者中降低死亡率仍有意义。
二、肾素-血管紧张素系统(RAS)对抗剂
雌激素升高血管紧张素Ⅱ的血浆水平，通过负反馈调节持续降低ACE、肾素活性和血管紧张素Ⅱ1型受体的表达，雌激素诱导的RAS的抑制是一种净效应。因此女性绝经前较绝经后ACE的活性低，这种差异可以被激素替代抵消。内源性雌激素的心脏保护作用可能部分是得益于对RAS的抑制。ACEI对RAS的调节效应是否会受到激素的影响还不确定。性别相关的药代动力学差异在卡托普利和赖诺普利中没有被发现。不同ACEI制剂在男女间的降压效果是相当的。
ACEI是治疗心衰的基石，大量的终点研究验证了其预后益处。有关女性的研究资料较少，因为在大多数研究中女性患者入选少。荟萃分析显示ACEI治疗心衰时，女性获益不如男性。30项ACEI治疗心衰研究的联合分析显示，男性死亡率和/或因心衰住院率降低37%，而女性仅降低22%。一项有关ACEI治疗心肌梗死早期伴左心功能不全研究的荟萃分析，发现在预后和住院率方面男女获益相当。
ACEI在不伴有左心功能不全的心血管性疾病的一级和二级预防中是否仍能发挥有益的作用，在HOPE、EUROPA、PEACE中进行检验。HOPE发现女性高危患者服用ACEI可以降低死亡率38%，这与男性患者的结果相似。EUROPA证实了HOPE研究中男性结果，由于入选的女性患者数较少(14.5%)，有关女性的结果没有意义。PEACE研究入选确诊的冠心病患者服用群多普利，最近发表的结果显示在心血管死亡方面ACEI与安慰剂没有差异。该研究女性占18%，未能发现性别差异。与HOPE和EUROPA研究不同，PEACE研究产生阴性结果的原因可能为：除不同ACEI制剂的个体差异外，PEACE研究入选低危患者和其中大部分患者入选前服用他汀类药物。女性是否从ACEI治疗中获益较少的问题仍然未被明确阐述。
ACEI的最常见不良反应咳嗽的发生率女性高于男性，约为1.5~2倍。而血管神经性水肿等其他不良反应的发生率未见性别差异 ......
女性心血管病用药特点
河北医科大学第二医院 郝玉明
编者按：随着心血管疾病发病率的增高，心血管疾病用药成了人们越来越关注的问题，男性和女性对心血管药物存在着不同的反应，郝玉明教授就女性心血管疾病的用药做了如下详细阐述。
随着心血管疾病性别差异相关知识的增长，近年来适应性别的诊断方法和治疗措施引起了心血管医生广泛关注。男性和女性对心血管药物存在不同反应的现象很常见，这是因为在生理学、药代动力学和药效学等方面存在性别差异。
生理学方面的性别差异包括：女性具有较低的体重指数和较小的器官容量，这导致女性具有较小的分布容积；女性拥有较高的脂肪比例，这增加了脂溶性药物分布容积；在女性的月经周期过程中，较高的雌激素水平促使钠、水潴留，导致组织液的比例波动较大；女性肾小球滤过率和肌酐清除率较男性低。另外，在心血管系统同样存在性别差异。包括：女性心脏体积小；休息状态下女性平均心率较男性快3~5次/分；女性心动周期长短在整个月经周期是变化的，在月经期延长，这种周期性波动在完全阻断自主神经后不再出现；女性有较长的校正QT间期(QTc)和较短的窦房结恢复时间等。
药代动力学的研究证实大多数药物存在性别差异，药物代谢酶活性的性别差异可能存在临床意义。许多心血管药物经细胞色素P450系统的酶代谢，内源性激素包括雌激素和黄体酮也经过这些酶代谢。人类肝组织活检发现女性CYP3A4信使RNA表达高，CYP3A4水平约为男性两倍，CYP3A4参与50%以上药物的首过效应。这个酶的底物包括：阿托伐他汀、地尔硫卓、维拉帕米、雌二醇、尼莫地平、奎尼丁等。部分参与普萘洛尔代谢的CYP2C19和CYP2C9(底物包括：氟伐他汀、托拉塞米、氯沙坦和厄贝沙坦等)的活性在男女之间是否存在差别报道较少。而CYP2D6(底物包括：恩卡尼、氟卡尼、美西律、普罗帕酮、美托洛尔等)的活性在男女之间没有差别。有关药物转运载体方面的性别差异资料较少，其表达和活性由基因成分和性激素调控。CYP3A4同功酶和多种药物输出载体P-糖蛋白存在多种底物交叉现象，提示CYP3A4清除的性别差异可能是因为女性肝脏P-糖蛋白的表达低。但最近的研究并没有发现肝脏这种载体的表达在男女间存在不同。大多数药物代谢酶和药物载体具有基因变异性。这种变异可导致酶的活性减弱，例如CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等，或者可能导致酶活性增加，例如CYP2D6。酶的活性降低导致相对药物"过量"，在增加药物不良反应中起关键作用，但目前还没有证据显示这种基因变异频度在男女之间存在差异。
另外，女性特殊性还应考虑月经周期、怀孕和绝经等可能会对药代动力学产生影响。有报道月经期、怀孕和卵巢切除可以调控CYP2D6的活性，但其临床意义还不清楚。另外还应考虑外源性激素治疗的相互作用，如口服避孕药和激素替代治疗。雌激素和黄体酮与多种心血管药物存在相互作用(可能是通过抑制CYP酶或增加药物糖脂化)。活体资料显示口服避孕药物可以增加或降低其他药物浓度。
女性较男性更容易发生药物不良反应，约增加50~70%。尽管根本原因已经阐明，除了药代动力学和药效学的差异外，还应考虑激素和免疫方面的差异。
常用心血管药物的女性用药特点：
一、β受体阻滞剂
实验证据表明雌激素缺乏时心肌β1受体上调，不伴亲合力改变，雌激素和黄体酮的补充治疗可以预防这种上调。在内源性雌激素的作用下，降低心脏对儿茶酚胺类药物的交感神经反应。因为性激素可以调节心脏和血管的β肾上腺素受体，β受体阻滞剂的性别差异是可以理解的。
药代动力学的性别差异常被描述在心脏选择性和非选择性β受体阻滞剂。选择性β1受体阻滞剂美托洛尔主要通过CYP2D6代谢，证据显示男性这种酶的活性高，美托洛尔的清除快。即使在校正体重后女性具有明显低的外周美托洛尔分布容积。因此，女性美托洛尔血浆水平明显高于男性，最大可超过100%。在接受口服避孕药物治疗的女性中其血药浓度会进一步升高。对非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔，血浆浓度女性最高可超过男性80%。与较高的血浆β受体阻滞剂水平一致，女性常表现出较低的心率和血压，而且在相同条件下女性运动时心率增加幅度小。
大部分β受体阻滞剂治疗心肌梗死的2级预防临床终点研究，在考虑性别差异时的结果是矛盾的，然而这些研究未能纳入足够数量的女性患者以产生有意义的结果。有关美托洛尔治疗心肌梗死的随机研究中，在降低心血管死亡率方面女性与男性相当。最近有关β受体阻滞剂治疗心衰的研究，支持男性患者预后受益较女性患者好的假设，这些研究女性患者较男性略少一些。在MERIT-HF(控释/缓释美托洛尔治疗慢性心衰的随机干预试验)和COPERNICUS(卡维地洛前瞻随机生存试验)中女性亚组分析死亡率降低不具有统计学意义，只有在CIBIS Ⅱ(心功能不全比索洛尔研究Ⅱ)中女性预后价值有统计学意义。资料显示β受体阻滞剂治疗心衰，女性较男性获益少，这样的结果不仅是因为女性在研究中的比例少，而且因为所入选的女性大多为高龄和病重的患者。将3个β受体阻滞剂治疗心衰的研究汇总在一起进行荟萃分析，结果显示在女性患者中降低死亡率仍有意义。
二、肾素-血管紧张素系统(RAS)对抗剂
雌激素升高血管紧张素Ⅱ的血浆水平，通过负反馈调节持续降低ACE、肾素活性和血管紧张素Ⅱ1型受体的表达，雌激素诱导的RAS的抑制是一种净效应。因此女性绝经前较绝经后ACE的活性低，这种差异可以被激素替代抵消。内源性雌激素的心脏保护作用可能部分是得益于对RAS的抑制。ACEI对RAS的调节效应是否会受到激素的影响还不确定。性别相关的药代动力学差异在卡托普利和赖诺普利中没有被发现。不同ACEI制剂在男女间的降压效果是相当的。
ACEI是治疗心衰的基石，大量的终点研究验证了其预后益处。有关女性的研究资料较少，因为在大多数研究中女性患者入选少。荟萃分析显示ACEI治疗心衰时，女性获益不如男性。30项ACEI治疗心衰研究的联合分析显示，男性死亡率和/或因心衰住院率降低37%，而女性仅降低22%。一项有关ACEI治疗心肌梗死早期伴左心功能不全研究的荟萃分析，发现在预后和住院率方面男女获益相当。
ACEI在不伴有左心功能不全的心血管性疾病的一级和二级预防中是否仍能发挥有益的作用，在HOPE、EUROPA、PEACE中进行检验。HOPE发现女性高危患者服用ACEI可以降低死亡率38%，这与男性患者的结果相似。EUROPA证实了HOPE研究中男性结果，由于入选的女性患者数较少(14.5%)，有关女性的结果没有意义。PEACE研究入选确诊的冠心病患者服用群多普利，最近发表的结果显示在心血管死亡方面ACEI与安慰剂没有差异。该研究女性占18%，未能发现性别差异。与HOPE和EUROPA研究不同，PEACE研究产生阴性结果的原因可能为：除不同ACEI制剂的个体差异外，PEACE研究入选低危患者和其中大部分患者入选前服用他汀类药物。女性是否从ACEI治疗中获益较少的问题仍然未被明确阐述。
ACEI的最常见不良反应咳嗽的发生率女性高于男性，约为1.5~2倍。而血管神经性水肿等其他不良反应的发生率未见性别差异 ......
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