中药注射剂的不良.ppt
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参见附件(227kb)。
中药注射剂的不良反应及 临 床 对 策
主 要 内 容
* 中药注射剂介绍
* 中药注射剂的不良反应
* 中药注射剂产生不良反应的根源
* 对策
* 以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。
《中药制药工艺技术解析》
* 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。
《中药药剂学》
(一)、给药途径
1、静脉给药：静脉注射
* 优点：
吸收快、起效快、血药浓度高
有效原形吸收完全，无首过效应
与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好
* 缺点：
没有生物屏障，所有成分直接进入血液，易引起溶血、过敏等不良反应。
2、皮下给药：肌肉注射
药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。
过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液
* 优点：
有效成分原形吸收，药效作用也较快。
* 缺点：
生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。
刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。
(二)、剂型
* 小针剂(注射液)：常用剂型，相对要求低，成本低。
* 输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难
度高，价格高。
* 粉针：药液分装冻干(西林瓶直接冻干)
冻干粉分装(盘冻、粉碎、分装)
喷干粉分装(无菌喷雾干燥、分装)
成型技术要求较高，成本高。
* 液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的稳定性相对较差。
* 固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时除菌工艺要求较高； 对溶解度要求较高；且冻干成型有一定难度。
* 临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高，且稳定性好利于贮藏。
(三)、处方形式
* 有效部位注射剂：
静脉注射剂(有效成分含量80%以上)
肌肉注射剂(有效成分含量70%以上)
* 中药复方注射剂：
静脉注射剂 (有效成分含量25%以上以上)
肌肉注射剂 (有效成分含量20%以上以上)
* 单体中药注射液：单体成分含量90%以上以上
从产品质量控制上来说，单体、有效部位、中药复方依次越难控制。
从有效性上来说，不是前面优于后者。
但从安全性上，前者优于后者
二、中药注射剂的不良反应
(一)、长期忽略的ADR--中药ADR
中药比西药安全？
* UMC(1968~2002.6)共收到怀疑植物药引起的ADR报告共1500份，占全部ADR 285万多件的0.53%
* SDA-ADR中心10年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的5%。
* 20世纪50年代ADR仅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年内即达到3273例。
中国药学杂志 2000(增刊):6~10
近10多年来，我国中药注射剂不良反应报告不断增加
1960～1993年国内期刊的780篇文献共报告3009例中药不良反应，其中注射剂引起的仅占6.3%(不到200例)。
1994～2002年9年间，国内主要医药期刊的193篇文献，就报道了355例中药注射剂不良反应。
不良反应报告数增加的原因：
一方面是由于中药注射剂被越来越广泛地使用，自然加大了不良反应的出现频率。
另一方面，随着医疗保险制度的改革，不良反应延长了患者的治疗时间，增加了治疗费用，患者也开始越来越重视不良反应了。
第三，归功于我国不良反应监测制度的不断完善。
1、国外对含麻黄碱或麻黄的药物(大多为食品补充剂)安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心2001年报告，与其他植物药相比，发生ADR的RR>100
Ann Intern Med 2003;138:6
* FDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱≥8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超过7d。
* 加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品
* 2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性
4、2002年发现马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场
Clin Pharmacol Therap 2002; 71: 411~413
* 台湾常氏等(2001)报告自1994~1998年共20例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关
* 我国陈文等(2001)报告自1998~2000年共58例马兜铃酸肾病
* 李晓玫等报告51例马兜铃酸肾病(迄今共有157例)
* 我国最早报告"急性木通中毒致死1例"是在1976年,实际是关木通。
"是 药 三 分 毒"
1、葛根素风波：
2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。
葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。
2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。
2、鱼腥草事件:
2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。
2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂(肌注类)解禁的通知。并修订了说明书。
2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难就已通报过 ......
中药注射剂的不良反应及 临 床 对 策
主 要 内 容
* 中药注射剂介绍
* 中药注射剂的不良反应
* 中药注射剂产生不良反应的根源
* 对策
* 以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。
《中药制药工艺技术解析》
* 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。
《中药药剂学》
(一)、给药途径
1、静脉给药：静脉注射
* 优点：
吸收快、起效快、血药浓度高
有效原形吸收完全，无首过效应
与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好
* 缺点：
没有生物屏障，所有成分直接进入血液，易引起溶血、过敏等不良反应。
2、皮下给药：肌肉注射
药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。
过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液
* 优点：
有效成分原形吸收，药效作用也较快。
* 缺点：
生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。
刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。
(二)、剂型
* 小针剂(注射液)：常用剂型，相对要求低，成本低。
* 输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难
度高，价格高。
* 粉针：药液分装冻干(西林瓶直接冻干)
冻干粉分装(盘冻、粉碎、分装)
喷干粉分装(无菌喷雾干燥、分装)
成型技术要求较高，成本高。
* 液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的稳定性相对较差。
* 固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时除菌工艺要求较高； 对溶解度要求较高；且冻干成型有一定难度。
* 临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高，且稳定性好利于贮藏。
(三)、处方形式
* 有效部位注射剂：
静脉注射剂(有效成分含量80%以上)
肌肉注射剂(有效成分含量70%以上)
* 中药复方注射剂：
静脉注射剂 (有效成分含量25%以上以上)
肌肉注射剂 (有效成分含量20%以上以上)
* 单体中药注射液：单体成分含量90%以上以上
从产品质量控制上来说，单体、有效部位、中药复方依次越难控制。
从有效性上来说，不是前面优于后者。
但从安全性上，前者优于后者
二、中药注射剂的不良反应
(一)、长期忽略的ADR--中药ADR
中药比西药安全？
* UMC(1968~2002.6)共收到怀疑植物药引起的ADR报告共1500份，占全部ADR 285万多件的0.53%
* SDA-ADR中心10年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的5%。
* 20世纪50年代ADR仅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年内即达到3273例。
中国药学杂志 2000(增刊):6~10
近10多年来，我国中药注射剂不良反应报告不断增加
1960～1993年国内期刊的780篇文献共报告3009例中药不良反应，其中注射剂引起的仅占6.3%(不到200例)。
1994～2002年9年间，国内主要医药期刊的193篇文献，就报道了355例中药注射剂不良反应。
不良反应报告数增加的原因：
一方面是由于中药注射剂被越来越广泛地使用，自然加大了不良反应的出现频率。
另一方面，随着医疗保险制度的改革，不良反应延长了患者的治疗时间，增加了治疗费用，患者也开始越来越重视不良反应了。
第三，归功于我国不良反应监测制度的不断完善。
1、国外对含麻黄碱或麻黄的药物(大多为食品补充剂)安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心2001年报告，与其他植物药相比，发生ADR的RR>100
Ann Intern Med 2003;138:6
* FDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱≥8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超过7d。
* 加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品
* 2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性
4、2002年发现马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场
Clin Pharmacol Therap 2002; 71: 411~413
* 台湾常氏等(2001)报告自1994~1998年共20例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关
* 我国陈文等(2001)报告自1998~2000年共58例马兜铃酸肾病
* 李晓玫等报告51例马兜铃酸肾病(迄今共有157例)
* 我国最早报告"急性木通中毒致死1例"是在1976年,实际是关木通。
"是 药 三 分 毒"
1、葛根素风波：
2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。
葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。
2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。
2、鱼腥草事件:
2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。
2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂(肌注类)解禁的通知。并修订了说明书。
2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难就已通报过 ......
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