促红细胞生成素EPO.ppt
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参见附件(136kb)。
EPO
? 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种刺激红细胞产生的糖蛋白。
EPO是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化，最终成熟的内分泌激素。对机体供氧状况发挥重要的调控作用。在胚胎早期，EPO由肝生成，然后逐渐向肾转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。
EPO的产生
? 肾脏是EPO产生的主要来源，产生EPO的细胞为肾小管基底膜外侧的肾小管周围间质细胞(peritubular interstitial cell)，由于这些细胞释放Ⅷ因子，因此这种细胞可能是一种肾小管周围毛细血管的内皮细胞。组织氧利用率下降所引起组织缺氧是诱导EPO产生的主要刺激因素。
EPO的生物学作用
? EPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位(colony-forming unit-erthroid,CFU-E)和红细胞样爆发形成单位(burst-forming unit-erythroid,BFU-E)。
EPO水平过高见于
? 原发性红细胞增多症；
? 继发性红细胞增多症，如高原居住者，慢性阻塞性肺疾患，紫绀性心脏病，高亲和力血红蛋白病，吸烟，局限性肾脏缺氧，恶性或良性肾脏肿瘤，肝细胞瘤，肝癌，肾上腺肿瘤等。
EPO水平过低
? 主要见于肾功衰竭或晚期肾病引起的贫血，慢性感染、类风湿性关节炎、AIDS、肿瘤引起的贫血，其他原因引起的贫血等。
EPO治疗贫血的可能机制
? 1)促红素(EPO)与红细胞干细胞上的受体结合并激活,使之发展成为成熟的红细胞。
2)EPO能够快速启动原癌基因c- myc表达,发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。
EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂，EPO促进红细胞前体的增殖和分化是EPO强大的抗凋亡作用的结果,使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。
肾性贫血的原因
? 主因 ：EPO绝对和相对不足。
其他：
1、 红细胞生长抑制因子。
2、 尿毒症毒素对血细胞的破坏，使红细胞寿命缩短。
3、 出血倾向，化验以及透析失血及透析溶血。
4、 铝中毒。(干扰血红蛋白合成，为小细胞低色素)
5、 继发性甲旁亢。(1、骨病。2、红细胞寿命缩短。3、EPO反应下降)
6、 营养缺乏。
EPO与肾功能不全
? 贫血被认为是慢性肾衰竭(CRF)的一个标志。当进行性CRF患者肾小球滤过率(GFR)低于30mk/min时,必然出现贫血,贫血是CRF最主要,也是最常见症状之一。在肾性贫血的患者中并不象其他贫血患者出现EPO的明显升高。
EPO在肾衰中的临床应用
? EPO的临床应用,使90%以上的肾性贫血患者得到了有效治疗。
EPO的给药途径
? EPO的给药途径包括静脉和皮下注射。皮下注射方法可以减小EPO的剂量。但目前认为大多数皮下注射的制剂尤其是a剂型会导致EPO相关的纯红再障。肥胖患者皮下组织过多,会影响EPO从皮下的吸收。因此,肥胖血透患者或者对皮下注射有恐惧感的患者,则选择透析时静脉给药。
给药次数
? 不管是采用静脉给药还是皮下注射,EPO最佳的给药次数是每周2～3次。近年来,一些皮下注射EPO的患者,采用每周一次给药的方式。
给药方案及调整
? 临床应用初始剂量：
EPO治疗的常规剂量：每周50～150IU/kg,皮下或静脉注射,每周2～3次,副作用较少。开始应用EPO后2～4周,若红细胞压积(HCT)上升<2个百分点,则EPO加量25%～50%;若EPO治疗4周后,HCT上升>8个百分点或者超过目标值,则EPO减量25%。
EPO治疗的靶目标
? 血色素靶目标值各国尚未达成统一,患者血色素低于80～90g/L时,可应用EPO治疗，靶目标通常为血红蛋白(Hb)100～120g/L,HCT在30%～36%。
EPO的反应性
? 90%～95%接受EPO治疗患者,血红蛋白的增长可达到每周2 .5g/L(或者每月10g/L)。目前约有5%～10%的尿毒症患者应用EPO治疗,在给予常规剂量下,无法获得满意的疗效,对EPO治疗反应低下,常需给予超过常规剂量的EPO治疗或者延长治疗周期才能达到治疗目标。
EPO抵抗的原因
EPO抵抗的定义
? 关于"EPO低反应"或"EPO抵抗"尚无统一标准。一般认为,对EPO用量达60IU/kg,3次/周,持续用2个月,血红蛋白提高少于10g/L或已达目标值而不能维持者,应考虑为EPO反应不良。美国国家肾脏病基金会对"EPO抵抗"的定义为:在体内铁储备充足的情况下,静脉用450IU/(kg.周)或皮下用300IU/(kg.周)的EPO治疗4～6个月,红细胞压积(Hct)未达到或不能维持目标值(33%～36%)者
EPO反应不良的原因
? 1)用量不足
由于个体差异,EPO的初始剂量范围较大(15～500IU/kg,3次/周)。目前一般用量为50IU/kg,3次/周,效果不佳时可增加至75IU/kg,维持该剂量至血色素达目标值后减量。故在评估EPO的疗效前,首先应排除其用量不足。
EPO反应不良的原因
? 2)铁缺乏
是最常见的原因,包括贮存铁减少和/或铁利用能力低下,即铁的绝对不足以及功能性铁缺乏。
EPO反应不良的原因
? 3)感染与炎症
某些病原体或其毒素可以直接损害红细胞引起溶血,影响EPO的疗效。
炎症导致细胞因子增加：
细胞因子增多导致网状内皮系统的巨噬细胞吞噬作用增强,阻滞铁的释放和转运到骨髓合成血红素,导致功能铁缺乏,从而影响EPO的疗效。
血中细胞因子增多降低红系祖细胞对EPO的敏感性。
慢性肾功能不全行血液透析治疗的患者中,细胞因子活性升高,并可能由于透析治疗及并发症而进一步加重,称为"尿毒症的炎症反应"。血清C反应蛋白高者每周应用EPO量应增加。
生物相容性差的透析膜透析或透析液内毒素污染。
EPO反应不良的原因
? 4)透析不充分。
血中尿毒症毒素清除不佳,干扰RBC中磷酸戊糖旁路系统的活性,使DADP合成减少,谷胱甘肽减少,不能清除体内过氧化物,加重贫血。
? 尿毒症血浆中直接损害红细胞或干扰红细胞生成的毒素,如胍类、精氨、多胺精氨、核酸酶等未得到很好地清除
EPO反应不良的原因
? 5)、药物：
A)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的使用可导致EPO抵抗：
血管紧张素Ⅱ通过作用于血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)增加EPO的产生。
ACEI可能通过阻断内源性EPO的产生,使透析病人对外源性EPO的需要量增加 ......
EPO
? 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种刺激红细胞产生的糖蛋白。
EPO是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化，最终成熟的内分泌激素。对机体供氧状况发挥重要的调控作用。在胚胎早期，EPO由肝生成，然后逐渐向肾转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。
EPO的产生
? 肾脏是EPO产生的主要来源，产生EPO的细胞为肾小管基底膜外侧的肾小管周围间质细胞(peritubular interstitial cell)，由于这些细胞释放Ⅷ因子，因此这种细胞可能是一种肾小管周围毛细血管的内皮细胞。组织氧利用率下降所引起组织缺氧是诱导EPO产生的主要刺激因素。
EPO的生物学作用
? EPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位(colony-forming unit-erthroid,CFU-E)和红细胞样爆发形成单位(burst-forming unit-erythroid,BFU-E)。
EPO水平过高见于
? 原发性红细胞增多症；
? 继发性红细胞增多症，如高原居住者，慢性阻塞性肺疾患，紫绀性心脏病，高亲和力血红蛋白病，吸烟，局限性肾脏缺氧，恶性或良性肾脏肿瘤，肝细胞瘤，肝癌，肾上腺肿瘤等。
EPO水平过低
? 主要见于肾功衰竭或晚期肾病引起的贫血，慢性感染、类风湿性关节炎、AIDS、肿瘤引起的贫血，其他原因引起的贫血等。
EPO治疗贫血的可能机制
? 1)促红素(EPO)与红细胞干细胞上的受体结合并激活,使之发展成为成熟的红细胞。
2)EPO能够快速启动原癌基因c- myc表达,发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。
EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂，EPO促进红细胞前体的增殖和分化是EPO强大的抗凋亡作用的结果,使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。
肾性贫血的原因
? 主因 ：EPO绝对和相对不足。
其他：
1、 红细胞生长抑制因子。
2、 尿毒症毒素对血细胞的破坏，使红细胞寿命缩短。
3、 出血倾向，化验以及透析失血及透析溶血。
4、 铝中毒。(干扰血红蛋白合成，为小细胞低色素)
5、 继发性甲旁亢。(1、骨病。2、红细胞寿命缩短。3、EPO反应下降)
6、 营养缺乏。
EPO与肾功能不全
? 贫血被认为是慢性肾衰竭(CRF)的一个标志。当进行性CRF患者肾小球滤过率(GFR)低于30mk/min时,必然出现贫血,贫血是CRF最主要,也是最常见症状之一。在肾性贫血的患者中并不象其他贫血患者出现EPO的明显升高。
EPO在肾衰中的临床应用
? EPO的临床应用,使90%以上的肾性贫血患者得到了有效治疗。
EPO的给药途径
? EPO的给药途径包括静脉和皮下注射。皮下注射方法可以减小EPO的剂量。但目前认为大多数皮下注射的制剂尤其是a剂型会导致EPO相关的纯红再障。肥胖患者皮下组织过多,会影响EPO从皮下的吸收。因此,肥胖血透患者或者对皮下注射有恐惧感的患者,则选择透析时静脉给药。
给药次数
? 不管是采用静脉给药还是皮下注射,EPO最佳的给药次数是每周2～3次。近年来,一些皮下注射EPO的患者,采用每周一次给药的方式。
给药方案及调整
? 临床应用初始剂量：
EPO治疗的常规剂量：每周50～150IU/kg,皮下或静脉注射,每周2～3次,副作用较少。开始应用EPO后2～4周,若红细胞压积(HCT)上升<2个百分点,则EPO加量25%～50%;若EPO治疗4周后,HCT上升>8个百分点或者超过目标值,则EPO减量25%。
EPO治疗的靶目标
? 血色素靶目标值各国尚未达成统一,患者血色素低于80～90g/L时,可应用EPO治疗，靶目标通常为血红蛋白(Hb)100～120g/L,HCT在30%～36%。
EPO的反应性
? 90%～95%接受EPO治疗患者,血红蛋白的增长可达到每周2 .5g/L(或者每月10g/L)。目前约有5%～10%的尿毒症患者应用EPO治疗,在给予常规剂量下,无法获得满意的疗效,对EPO治疗反应低下,常需给予超过常规剂量的EPO治疗或者延长治疗周期才能达到治疗目标。
EPO抵抗的原因
EPO抵抗的定义
? 关于"EPO低反应"或"EPO抵抗"尚无统一标准。一般认为,对EPO用量达60IU/kg,3次/周,持续用2个月,血红蛋白提高少于10g/L或已达目标值而不能维持者,应考虑为EPO反应不良。美国国家肾脏病基金会对"EPO抵抗"的定义为:在体内铁储备充足的情况下,静脉用450IU/(kg.周)或皮下用300IU/(kg.周)的EPO治疗4～6个月,红细胞压积(Hct)未达到或不能维持目标值(33%～36%)者
EPO反应不良的原因
? 1)用量不足
由于个体差异,EPO的初始剂量范围较大(15～500IU/kg,3次/周)。目前一般用量为50IU/kg,3次/周,效果不佳时可增加至75IU/kg,维持该剂量至血色素达目标值后减量。故在评估EPO的疗效前,首先应排除其用量不足。
EPO反应不良的原因
? 2)铁缺乏
是最常见的原因,包括贮存铁减少和/或铁利用能力低下,即铁的绝对不足以及功能性铁缺乏。
EPO反应不良的原因
? 3)感染与炎症
某些病原体或其毒素可以直接损害红细胞引起溶血,影响EPO的疗效。
炎症导致细胞因子增加：
细胞因子增多导致网状内皮系统的巨噬细胞吞噬作用增强,阻滞铁的释放和转运到骨髓合成血红素,导致功能铁缺乏,从而影响EPO的疗效。
血中细胞因子增多降低红系祖细胞对EPO的敏感性。
慢性肾功能不全行血液透析治疗的患者中,细胞因子活性升高,并可能由于透析治疗及并发症而进一步加重,称为"尿毒症的炎症反应"。血清C反应蛋白高者每周应用EPO量应增加。
生物相容性差的透析膜透析或透析液内毒素污染。
EPO反应不良的原因
? 4)透析不充分。
血中尿毒症毒素清除不佳,干扰RBC中磷酸戊糖旁路系统的活性,使DADP合成减少,谷胱甘肽减少,不能清除体内过氧化物,加重贫血。
? 尿毒症血浆中直接损害红细胞或干扰红细胞生成的毒素,如胍类、精氨、多胺精氨、核酸酶等未得到很好地清除
EPO反应不良的原因
? 5)、药物：
A)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的使用可导致EPO抵抗：
血管紧张素Ⅱ通过作用于血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)增加EPO的产生。
ACEI可能通过阻断内源性EPO的产生,使透析病人对外源性EPO的需要量增加 ......
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