第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt
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参见附件(263kb)。
表 27-1 高脂蛋白血症的分型
【体内过程】
他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。
第一节 调血脂药
【药理作用】
1.调血脂作用及作用机制
他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。
第一节 调血脂药
2.非调血脂作用
* 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质
的反应性
* 抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡
* 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉
粥样硬化斑块稳定和缩小
* 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的
炎性反应
* 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能
* 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等
第一节 调血脂药
【临床应用】
* 主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb
和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和
肾病综合征引起的高胆固醇血症。
* 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄
预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的
排异反应和治疗骨质疏松症。
第一节 调血脂药
【不良反应及注意事项】
大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状
性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药
后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有
活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。原
有肝病史者慎用。
第一节 调血脂药
【药物相互作用】
与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC
及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增
强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生
素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类
抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结
合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量
消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。常用
考来烯胺和考来替泊。
【药理作用】 能降低TC和LDL-C，HDL几无改变
对TG和VLDL的影响较小。
【临床应用】 适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子
高脂蛋白血症，对纯合子家族性
高胆固醇血症无效。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
【不良反应】应用剂量较大时，考来烯胺有特殊
的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹
胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨
酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。
【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E、K)、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。
第一节 调血脂药
(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药
甲亚油酰胺(melinamide)抑制酰基辅酶A胆固
醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol
acyltransferase, ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆
固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞
胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇
酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆
化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型
高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
二、主要降低TG及VLDL的药物
(一)贝特类 (fibrates，苯氧芳酸衍生物)
目前常用的贝特类：
吉非贝齐(gemfibrazil)
苯扎贝特(benzafibrate)
非诺贝特(fenofibrate)等。
第一节 调血脂药
贝特类 (fibrates)
【体内过程】 口服吸收快而完全，在血液中与血
浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部
在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排 出。
第一节 调血脂药
【药理作用及机制】
贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降
低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-
C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用
等。
第一节 调血脂药
【贝特类调血脂作用机制】
* 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入
肝合成TG及VLDL
* 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢
* 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运
* 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇
激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α
(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPAR-α)，调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apo CⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。
第一节 调血脂药
【临床应用】
用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血
症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
【不良反应】
主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀
等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。
偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可
恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者
禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与
他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【体内过程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度
95%，tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低, 迅
速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经
肾排出，t1/220～45分。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【药理作用】 降低血浆TG和VLDL，降低LP(a)
【作用机制】 烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪
酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分 解出 ......
表 27-1 高脂蛋白血症的分型
【体内过程】
他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。
第一节 调血脂药
【药理作用】
1.调血脂作用及作用机制
他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。
第一节 调血脂药
2.非调血脂作用
* 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质
的反应性
* 抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡
* 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉
粥样硬化斑块稳定和缩小
* 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的
炎性反应
* 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能
* 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等
第一节 调血脂药
【临床应用】
* 主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb
和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和
肾病综合征引起的高胆固醇血症。
* 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄
预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的
排异反应和治疗骨质疏松症。
第一节 调血脂药
【不良反应及注意事项】
大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状
性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药
后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有
活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。原
有肝病史者慎用。
第一节 调血脂药
【药物相互作用】
与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC
及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增
强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生
素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类
抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结
合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量
消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。常用
考来烯胺和考来替泊。
【药理作用】 能降低TC和LDL-C，HDL几无改变
对TG和VLDL的影响较小。
【临床应用】 适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子
高脂蛋白血症，对纯合子家族性
高胆固醇血症无效。
第一节 调血脂药
(二)胆汁酸结合树脂
【不良反应】应用剂量较大时，考来烯胺有特殊
的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹
胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨
酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。
【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E、K)、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。
第一节 调血脂药
(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药
甲亚油酰胺(melinamide)抑制酰基辅酶A胆固
醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol
acyltransferase, ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆
固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞
胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇
酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆
化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型
高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
二、主要降低TG及VLDL的药物
(一)贝特类 (fibrates，苯氧芳酸衍生物)
目前常用的贝特类：
吉非贝齐(gemfibrazil)
苯扎贝特(benzafibrate)
非诺贝特(fenofibrate)等。
第一节 调血脂药
贝特类 (fibrates)
【体内过程】 口服吸收快而完全，在血液中与血
浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部
在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排 出。
第一节 调血脂药
【药理作用及机制】
贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降
低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-
C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用
等。
第一节 调血脂药
【贝特类调血脂作用机制】
* 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入
肝合成TG及VLDL
* 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢
* 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运
* 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇
激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α
(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPAR-α)，调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apo CⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。
第一节 调血脂药
【临床应用】
用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血
症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。
第一节 调血脂药
【不良反应】
主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀
等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。
偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可
恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者
禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与
他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【体内过程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度
95%，tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低, 迅
速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经
肾排出，t1/220～45分。
第一节 调血脂药
烟酸(nicotinic acid)
【药理作用】 降低血浆TG和VLDL，降低LP(a)
【作用机制】 烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪
酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分 解出 ......
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