肾功能慢性减退机制及临床对策(1)
慢性肾脏疾病是一种常见病、多发病，众多研究表明，各种病因，无论是免疫性或非免疫性，一旦肾脏损害发生以后，尽管其进展速度、程度可有显著差别，但这一进展过程有其共同的特点，即肾功能均呈进行性恶化，直至发展为终末期肾衰(ESRF)。ESRF大量消耗了国家的人力、财力和物力，已成为世界上大多数国家沉重的经济负担，因此加深对慢性肾衰(CRF)发病机理的研究，加强CRF的早期预防，重视延缓CRF病程进展的研究和治疗，已成为当今肾脏病学界普遍关心的重要课题。
就慢性肾脏病进展、CRF的发病机制，历年来先后提出“尿毒症毒素学说”、“完整肾单位学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等等，但没有一种学说能完整地解释其全部的发病过程。近10余年来，随着分子生物学的飞速发展及其在肾脏病领域的应用，加深了人们对CRF发生机理的认识，已有的学说不仅得到补充和纠正，新的学说不断涌现，特别是逐渐认识了各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用。晚近，有学者又提出了“蛋白尿学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食、肾内低氧对肾功能的影响等等，对于了解肾小球疾病如何引起肾小管、间质损害，肾小管、间质损害又如何加重肾小球疾病的认识又具有重要意义。
, 百拇医药
一、肾小球高滤过学说
80年代初，Brenner氏等对大鼠作5/6肾切除，应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率(Single nephron GFR, SNGFR)增高(高滤过)、血浆流量增高(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高压力)即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。
其产生的机理主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为这是由于入球小动脉扩张以及扩血管物质前列腺素分泌过多，加之对血管紧张素II(AngII)不敏感有关，而出球小动脉对AngII的敏感性增加以致扩张相对较少有关；另外，入球小动脉对AngII的敏感性低则又与局部内皮细胞来源血管舒张因子(EDRF，现认为主要是NO)分泌增多有关。晚近的研究提示，入球小动脉较出球小动脉扩张明显还同残余肾单位管-球反馈(Tubuloglomerular feedback, TGF)受抑制有关，其机制可能是由于本病时存在血抗利尿激素(ADH)分泌过多，通过对肾血流动力学的影响使流入致密斑部位NaCl浓度降低，通过抑制TGF，增加肾小球滤过率即高滤过。
, 百拇医药
在肾小球处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞。应用体外培养的系膜细胞观察到，周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使系膜细胞增加胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白(fibronectin, FN)和层粘连蛋白(laminin)的合成，通过这些细胞外基质(ECM)增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力、增加肾小球顺应性。然而，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。最近的研究证实，对系膜细胞的机械性牵拉，可增加蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)活性和原癌基因如c-fos、c-jun等表达，进一步影响系膜细胞等肾小球细胞的生长和功能。
肾小球上皮细胞是一种高度分化的终末细胞，出生后在生理情况下它不再增殖。当肾小球处于高血流动力学状况下，可发生局部毛细血管襻的扩张，及至整个肾小球的扩张和肥大。但肾小球上皮细胞不能增殖，与肾小球容积增加和毛细血管扩张很不适应，上皮细胞足突拉长、变薄和融合，甚至与肾小球基底膜(GBM)分离，形成局部裸露的GBM，该处GBM处毛细血管跨膜压骤增，大大增加了大分子物质的滤过，引起大量蛋白尿。严重的上皮细胞损伤，GBM裸露及毛细血管扩张，可引起肾小球毛细血管襻塌陷，最后导致局灶、节段性肾小球硬化发生。, 百拇医药(顾勇)
就慢性肾脏病进展、CRF的发病机制，历年来先后提出“尿毒症毒素学说”、“完整肾单位学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等等，但没有一种学说能完整地解释其全部的发病过程。近10余年来，随着分子生物学的飞速发展及其在肾脏病领域的应用，加深了人们对CRF发生机理的认识，已有的学说不仅得到补充和纠正，新的学说不断涌现，特别是逐渐认识了各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用。晚近，有学者又提出了“蛋白尿学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食、肾内低氧对肾功能的影响等等，对于了解肾小球疾病如何引起肾小管、间质损害，肾小管、间质损害又如何加重肾小球疾病的认识又具有重要意义。
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一、肾小球高滤过学说
80年代初，Brenner氏等对大鼠作5/6肾切除，应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率(Single nephron GFR, SNGFR)增高(高滤过)、血浆流量增高(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高压力)即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。
其产生的机理主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为这是由于入球小动脉扩张以及扩血管物质前列腺素分泌过多，加之对血管紧张素II(AngII)不敏感有关，而出球小动脉对AngII的敏感性增加以致扩张相对较少有关；另外，入球小动脉对AngII的敏感性低则又与局部内皮细胞来源血管舒张因子(EDRF，现认为主要是NO)分泌增多有关。晚近的研究提示，入球小动脉较出球小动脉扩张明显还同残余肾单位管-球反馈(Tubuloglomerular feedback, TGF)受抑制有关，其机制可能是由于本病时存在血抗利尿激素(ADH)分泌过多，通过对肾血流动力学的影响使流入致密斑部位NaCl浓度降低，通过抑制TGF，增加肾小球滤过率即高滤过。
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在肾小球处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞。应用体外培养的系膜细胞观察到，周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使系膜细胞增加胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白(fibronectin, FN)和层粘连蛋白(laminin)的合成，通过这些细胞外基质(ECM)增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力、增加肾小球顺应性。然而，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。最近的研究证实，对系膜细胞的机械性牵拉，可增加蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)活性和原癌基因如c-fos、c-jun等表达，进一步影响系膜细胞等肾小球细胞的生长和功能。
肾小球上皮细胞是一种高度分化的终末细胞，出生后在生理情况下它不再增殖。当肾小球处于高血流动力学状况下，可发生局部毛细血管襻的扩张，及至整个肾小球的扩张和肥大。但肾小球上皮细胞不能增殖，与肾小球容积增加和毛细血管扩张很不适应，上皮细胞足突拉长、变薄和融合，甚至与肾小球基底膜(GBM)分离，形成局部裸露的GBM，该处GBM处毛细血管跨膜压骤增，大大增加了大分子物质的滤过，引起大量蛋白尿。严重的上皮细胞损伤，GBM裸露及毛细血管扩张，可引起肾小球毛细血管襻塌陷，最后导致局灶、节段性肾小球硬化发生。, 百拇医药(顾勇)