030章.利尿药
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参见附件(86kb)。
第30章 利尿药
利尿药(diuretics)是作用于肾脏,增强电解质及水的排泄,使尿量增多的药物。了解肾脏生理,利尿药作用部位和作用机制,才能正确应用这类药物。
第一节 利尿药作用的生理学基础
肾是维持机体内环境相对稳定的最重要的器官之一,通过尿的生成和排出,清除机体的大部分终产物以及进入体内的异物;调节细胞外液量和渗透压;保留体液中重要电解质如Na+,K+,Cl-,HCO3-;排除H+,维持酸碱平衡。
尿液的生成是通过肾小球滤过,肾小管再吸收及分泌来实现的。
(一) 肾小球
正常成人在安静状态下,24小时约有1700L(1200ml·min-1)的血液流过两侧肾脏,在有效滤过压的作用下,除蛋白质和血细胞外,其他成份滤过形成约180L原尿,含有Na +约60g。增加肾血流量和肾小球滤过率虽可使尿量增加,但一般利尿作用不强。
(二)肾小管
正常人每天排出尿量只有1~2L,Na+3~5g,而99%的原尿在肾小管被重吸收,Na+是重吸收的主要电解质,也是和利尿药作用最密切的阳离子。
1. 近曲小管 重吸收Na+滤过量的60%~65% ,Na+在近曲小管的转运可分成二相,Na+通过腔膜侧进入细胞内;再通过基底膜离开细胞,后者由Na+泵(K+、Na+、-ATPase)所驱动。此外,在肾小管细胞内碳酸酐酶摧化CO2和H2O结合生成H2CO3,而后快速解离成H+和HCO3-,Na+通过Na+-H+反向转运系统(antiporter)与H+按1:1进行交换进入细胞内,然后由Na+泵送至组织间隙,H+由肾小管细胞分泌入管腔液。Cl-是随Na+被动再吸收的。近曲管子上皮细胞对水的通透性高, Na+的重吸收伴有水的重吸收。
虽然近曲小管对Na+的重吸收率最高,但因管腔容量大,流速慢,小管液与小管上皮细胞接触时间长,很难减少对水,Na+的再吸收率。若使H+的生成减少,则Na+-H+交换减少,致使Na+的再吸收减少可引起利尿。
2. 髓袢 髓袢升支粗段,重吸收Na+滤过量的25%~30%,是强效利尿药的重要作用部位。其上皮细胞基侧膜上的Na+泵,将Na+由细胞内泵向组织间隙,造成管腔内与细胞内Na+有明显的浓度梯度,Na+与管腔膜上同向转运体结合,形成Na+-2Cl--K+同向转运复合物,Na+顺电化学梯度将2Cl-和K+一起同向转运至细胞内,Na+由Na+泵泵至组织间隙,2Cl-通过基侧膜上的Cl-通道进入组织间隙,K+则通过管腔膜上的K+通道再循环至管腔液,继续参与Na+-K+-2Cl-的同向转运。K+返回管腔内,管腔液中的Na+顺电位差从细胞旁路进入组织间隙,Na+被动重吸收。
髓袢升支粗段上皮细胞对抗利尿激素不敏感,故对水的通透性非常低,水几乎不被重吸收,结果髓质间隙保持高渗状态,而管腔内液则是低渗状态,这就是尿液的稀释过程。在抗利尿激素作用下,远曲小管和集合管对水的通透性增加,由于集合管处于高渗压的髓质中,故集合管内水分可迅速向管外弥散进入髓质,使尿液得以浓缩。
作用于髓袢升支粗段皮质部的利尿药作用较慢,而作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部的利尿药,一方面降低了肾的稀释功能,另一方面降低了肾的浓缩功能而导致更强大的利尿作用。
3. 远曲小管和集合管 Na+滤过量约10%在远曲小管和集合管被重吸收,在始段远曲小管主要通过腔侧膜的Na+-Cl+协同转载体,将小管液中Na+重吸收到细胞内。此载体与Na+-K+-2Cl-协同转运载体不同,Na+-Cl+协同转运载体不受K+的影响,另外,此载体对噻嗪类利尿药非常敏感,而对袢利尿药则不敏感。
在末段远曲小管,腔侧膜有Na+传导通道,小管液中的Na+可由此进入细胞内,末段远曲小管细胞对水的通透性明显高于始段。此外,在末端远曲小管和集合管尚有醛固酮参与的Na+-K+交换,使管腔液中的Na+吸收到细胞内。远曲小管和集合管重吸收Na+时,都伴有Cl-和水的重吸收,如醛固酮的作用被药物对抗或使用直接抑制K+-Na+交换的药物都会引起排Na+保K+而利尿。
肾小管各段功能及利尿药作用部位见图30-1
图30-1
第2节 常用利尿药
临床上常用利尿药多为化学合成的药物,依其化学结构和作用机制大致可分为以下几类:
1. 噻嗪类利尿药(thiazide diuretics)主要作用于髓袢升支粗段皮质部,常用药物为氢氯噻嗪、氢噻酮等。
2. 髓袢利尿药(loop diuretics)主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部,常用药物有:呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。
3. 保钾利尿药(potassium-sparing diuretics)主要作用于远曲小管和皮质部集合管,常用的有:螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利等。
4. 碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitors)主要作用于近曲小管,抑制该部位的碳酸酐酶,常用药物有:乙酰唑胺。
5. 渗透性利尿药(osmotic diuretics)又称脱水药,通过提高血浆和尿液渗量浓度而产生组织脱水和利尿作用,常用的有甘露醇、山梨醇等。
基于利尿药所能发挥排Na+的能力,及其对其他电解质排泄的影响,又可将利尿药分为:
1. 强效利尿药 在正常肾小球滤过率下,排Na+效能可达滤过量的20%以上,如髓袢利尿药。
2. 中效利尿药 在正常肾小球滤过率下,排Na+效能可达滤过量的5%~10%,如噻嗪类。
3. 弱效利尿药 在正常肾小球滤过率下,排Na+效能只达滤过量的5%以下,如保钾利尿药和碳酸酐酶抑制药等。
各类常用利尿药作用特点归纳于表30-1
表30-1 常用利尿药的作用特点
利尿效能药 名主要作用部位滤过钠排泄分数
(%)排钾程度机 制
强效
呋塞米
依他尼酸
布美他尼髓袢升支粗段
髓质部和皮质部~25+抑制Na+-K--2Cl-共同转运系统中效氢氯噻嗪
氢噻酮髓袢升支粗段
皮质部
远曲小管~8+抑制NaCl再吸收低效螺内酯
氨苯喋啶
阿米洛利
乙酰唑胺
远曲小管及集合管
近曲小管~2
~4
-
+竞争Ald受体
阻Na+通道
抑制Nacl再吸收
↓胞内H+形成
一、 噻嗪类利尿药
噻嗪类药物利尿机制相同,利尿作用较弱,起效慢,但作用较持久,毒性低,应用较为广泛,其中以氢氯噻嗪最为常用。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide,双氢氯噻嗪,双氢克尿噻)其化学结构如下:
(一)体内过程
脂溶性较高,口服65%~75%的药物被吸收,一般口服后16小时呈现利尿,4~6小时达作用高峰,并持续12~18小时。药物主要分布于肾脏 ......
第30章 利尿药
利尿药(diuretics)是作用于肾脏,增强电解质及水的排泄,使尿量增多的药物。了解肾脏生理,利尿药作用部位和作用机制,才能正确应用这类药物。
第一节 利尿药作用的生理学基础
肾是维持机体内环境相对稳定的最重要的器官之一,通过尿的生成和排出,清除机体的大部分终产物以及进入体内的异物;调节细胞外液量和渗透压;保留体液中重要电解质如Na+,K+,Cl-,HCO3-;排除H+,维持酸碱平衡。
尿液的生成是通过肾小球滤过,肾小管再吸收及分泌来实现的。
(一) 肾小球
正常成人在安静状态下,24小时约有1700L(1200ml·min-1)的血液流过两侧肾脏,在有效滤过压的作用下,除蛋白质和血细胞外,其他成份滤过形成约180L原尿,含有Na +约60g。增加肾血流量和肾小球滤过率虽可使尿量增加,但一般利尿作用不强。
(二)肾小管
正常人每天排出尿量只有1~2L,Na+3~5g,而99%的原尿在肾小管被重吸收,Na+是重吸收的主要电解质,也是和利尿药作用最密切的阳离子。
1. 近曲小管 重吸收Na+滤过量的60%~65% ,Na+在近曲小管的转运可分成二相,Na+通过腔膜侧进入细胞内;再通过基底膜离开细胞,后者由Na+泵(K+、Na+、-ATPase)所驱动。此外,在肾小管细胞内碳酸酐酶摧化CO2和H2O结合生成H2CO3,而后快速解离成H+和HCO3-,Na+通过Na+-H+反向转运系统(antiporter)与H+按1:1进行交换进入细胞内,然后由Na+泵送至组织间隙,H+由肾小管细胞分泌入管腔液。Cl-是随Na+被动再吸收的。近曲管子上皮细胞对水的通透性高, Na+的重吸收伴有水的重吸收。
虽然近曲小管对Na+的重吸收率最高,但因管腔容量大,流速慢,小管液与小管上皮细胞接触时间长,很难减少对水,Na+的再吸收率。若使H+的生成减少,则Na+-H+交换减少,致使Na+的再吸收减少可引起利尿。
2. 髓袢 髓袢升支粗段,重吸收Na+滤过量的25%~30%,是强效利尿药的重要作用部位。其上皮细胞基侧膜上的Na+泵,将Na+由细胞内泵向组织间隙,造成管腔内与细胞内Na+有明显的浓度梯度,Na+与管腔膜上同向转运体结合,形成Na+-2Cl--K+同向转运复合物,Na+顺电化学梯度将2Cl-和K+一起同向转运至细胞内,Na+由Na+泵泵至组织间隙,2Cl-通过基侧膜上的Cl-通道进入组织间隙,K+则通过管腔膜上的K+通道再循环至管腔液,继续参与Na+-K+-2Cl-的同向转运。K+返回管腔内,管腔液中的Na+顺电位差从细胞旁路进入组织间隙,Na+被动重吸收。
髓袢升支粗段上皮细胞对抗利尿激素不敏感,故对水的通透性非常低,水几乎不被重吸收,结果髓质间隙保持高渗状态,而管腔内液则是低渗状态,这就是尿液的稀释过程。在抗利尿激素作用下,远曲小管和集合管对水的通透性增加,由于集合管处于高渗压的髓质中,故集合管内水分可迅速向管外弥散进入髓质,使尿液得以浓缩。
作用于髓袢升支粗段皮质部的利尿药作用较慢,而作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部的利尿药,一方面降低了肾的稀释功能,另一方面降低了肾的浓缩功能而导致更强大的利尿作用。
3. 远曲小管和集合管 Na+滤过量约10%在远曲小管和集合管被重吸收,在始段远曲小管主要通过腔侧膜的Na+-Cl+协同转载体,将小管液中Na+重吸收到细胞内。此载体与Na+-K+-2Cl-协同转运载体不同,Na+-Cl+协同转运载体不受K+的影响,另外,此载体对噻嗪类利尿药非常敏感,而对袢利尿药则不敏感。
在末段远曲小管,腔侧膜有Na+传导通道,小管液中的Na+可由此进入细胞内,末段远曲小管细胞对水的通透性明显高于始段。此外,在末端远曲小管和集合管尚有醛固酮参与的Na+-K+交换,使管腔液中的Na+吸收到细胞内。远曲小管和集合管重吸收Na+时,都伴有Cl-和水的重吸收,如醛固酮的作用被药物对抗或使用直接抑制K+-Na+交换的药物都会引起排Na+保K+而利尿。
肾小管各段功能及利尿药作用部位见图30-1
图30-1
第2节 常用利尿药
临床上常用利尿药多为化学合成的药物,依其化学结构和作用机制大致可分为以下几类:
1. 噻嗪类利尿药(thiazide diuretics)主要作用于髓袢升支粗段皮质部,常用药物为氢氯噻嗪、氢噻酮等。
2. 髓袢利尿药(loop diuretics)主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部,常用药物有:呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。
3. 保钾利尿药(potassium-sparing diuretics)主要作用于远曲小管和皮质部集合管,常用的有:螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利等。
4. 碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitors)主要作用于近曲小管,抑制该部位的碳酸酐酶,常用药物有:乙酰唑胺。
5. 渗透性利尿药(osmotic diuretics)又称脱水药,通过提高血浆和尿液渗量浓度而产生组织脱水和利尿作用,常用的有甘露醇、山梨醇等。
基于利尿药所能发挥排Na+的能力,及其对其他电解质排泄的影响,又可将利尿药分为:
1. 强效利尿药 在正常肾小球滤过率下,排Na+效能可达滤过量的20%以上,如髓袢利尿药。
2. 中效利尿药 在正常肾小球滤过率下,排Na+效能可达滤过量的5%~10%,如噻嗪类。
3. 弱效利尿药 在正常肾小球滤过率下,排Na+效能只达滤过量的5%以下,如保钾利尿药和碳酸酐酶抑制药等。
各类常用利尿药作用特点归纳于表30-1
表30-1 常用利尿药的作用特点
利尿效能药 名主要作用部位滤过钠排泄分数
(%)排钾程度机 制
强效
呋塞米
依他尼酸
布美他尼髓袢升支粗段
髓质部和皮质部~25+抑制Na+-K--2Cl-共同转运系统中效氢氯噻嗪
氢噻酮髓袢升支粗段
皮质部
远曲小管~8+抑制NaCl再吸收低效螺内酯
氨苯喋啶
阿米洛利
乙酰唑胺
远曲小管及集合管
近曲小管~2
~4
-
+竞争Ald受体
阻Na+通道
抑制Nacl再吸收
↓胞内H+形成
一、 噻嗪类利尿药
噻嗪类药物利尿机制相同,利尿作用较弱,起效慢,但作用较持久,毒性低,应用较为广泛,其中以氢氯噻嗪最为常用。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide,双氢氯噻嗪,双氢克尿噻)其化学结构如下:
(一)体内过程
脂溶性较高,口服65%~75%的药物被吸收,一般口服后16小时呈现利尿,4~6小时达作用高峰,并持续12~18小时。药物主要分布于肾脏 ......
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