心律失常药物治疗的基础与临床-7-5.ppt
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心律失常药物治疗的基础与临床
苏州大学附属一院蒋文平
一. 心律失常药物治疗历史与现状
1. 心律失常药物治疗历史
(1) 20世纪20-30年代奎尼丁正式用于AF复律
开始了药物抗心律失常年代
(2) 20世纪50-60年代普酰胺用于室律不齐
(3) 20世纪60-70年代利多卡因广泛用于CCU
(4) 70年代后有较多的抗心律失常药物应用
propafenone, Flecanide, amiodarone, Sotalol
(5) 至今没有一个理想AAD
心律失常治疗还是棘手问题
2. 心律失常治疗现状
(1) 依赖介入治疗的心律失常领域
① 阵发性心速 (AVRT，AVNRT，AFL，B-VT，IVT)
② VT/VF高危病例，ICD
③ SSS，AVB，起搏
(2) 依赖药物治疗的心律失常领域
① AF 预防和治疗
② VT/VF预防和治疗
③ 协助ICD，消融失败病例，不接受介入治疗者
二. 心电细胞电生理基础
1. 介入治疗基于临床电生理发展
70年代初用于临床，已成熟
2. 药物治疗基于细胞和分子电生理发展
80年代开始，发展较快
1.心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌
神经原细胞骨骼肌细胞心肌细胞
2.不同的心肌细胞表现不同的动作电位
5.可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成
(向上为外向电流，向下为内向电流)
6. 钾通道种类
Ito1电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流
Ito2 电压依赖钙敏感瞬间外向钾流
Ikur超快速延迟整流性外向钾流
Ikr快速延迟整流性外向钾流
Iks 缓慢延迟整流性外向钾流
Ikp平台期外向钾流
Ik1 内向整流性钾流
IKATP ATP敏感性钾流
IKACh 乙酰胆碱激活钾流
7. 钾通道分布组织差异
人体心室肌无Ikur
人体心房肌有Ikur、Ito
人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少
人体心肌复极电流Ikr>Iks
(3)钾通道种族差异
豚鼠心室肌细胞Ik、Iks均等
兔猫心肌细胞只有Ikr、无Iks
兔心肌细胞Ito1、Ito2均丰富
三. 抗心律失常电药理
(2)延长不应期，阻断短应激间歇折返环、AF、MI后VT等
在钠通道阻滞下
延迟从失活状态恢复
，使激活电压依赖偏
向于更负的水平，由
此在APD不变的条件
下EFP延长。
(3).钠通道阻滞剂呈使用依赖
钠通道呈使用依赖，药物结合于开放状态(0相)和失活状态(平台期)。在舒张末期通道阻滞剂已与通道解离(IB类)，因此对短动作电位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常无效。
(4) 现常用的钠通道阻滞剂
类别通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物
IA 阻滞INa++ <5秒 延长++ 奎尼丁、普罗卡因胺
丙吡胺
IB阻滞INa+ <0.5秒缩短 美西律、利多卡因
苯妥因钠
IC阻滞INa+++10-20秒不变或轻度氟尼卡、普罗帕酮
延长 莫雷西嗪
(2)钾通道阻滞剂优点
a.抗颤，防治房颤、室颤
b.不影响心室内传导
c.不带负性肌力作用
d.提高致颤阈值，不影响除颤阈值
(4) 现常用的钾通道阻滞剂
类别通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物
III 阻滞Ikr 延长+++ 奎尼丁、多非利特
司美利特、阿莫兰特
索他洛尔
阻滞Ikr、Iks延长+++胺碘酮、Azimilide
阻滞Ikr 激活INa-S 延长+++ 依布利特
阻滞Ikr、Ito延长+++ 替地沙米、氨巴利特
(5). 复合钾通道阻滞(胺碘酮)
钾流分布 相当通道分子 阻滞效应代表药物
Ikr房室 HERG房室APD延长Amiodarone
Iks房室 mink/kvLQT1房室APD延长 Amiodarone
Ikur 房 Kv 1.5 房APD延长 Amiodarone
Ik1房室 Kv2.1,2.2,2.3复极终末部延长Amiodarone
四. 心律失常离子流基础
I 正常自律性改变
1. 表现：窦速、窦缓
2. 离子流基础
(1) IK外向电流减弱
(2) If内向电流加大
(Na+、Ca2+携带)4相内向电流加大
(3) IAch减弱
3. 有效药物、BBs、非吡啶类CCBs，IC、III
II 异常自律性
1. 表现：房速
非阵发性心动过速
加速性自主节律
2. 离子流基础
(1) 膜电位降低 -70- -50mV
INa携带， Lidocaine可中止
(2) 膜电位降低 -50- -30mV
ICa-L携带， Verapamil可中止
(3) 表现传入阻滞，失去超速抑制特性
(4) 膜电位越低，频率越快
(5) 见于AMI 等
3. 有效药物:(1) CCBs，I 类药物
(2) 缩短APD
III DAD触发活性
1. 表现：洋地黄过量引起的心速
儿茶酚胺依赖的心速
APD延长延长的心速
冠状窦(正常)、浦氏纤维(心梗)介导的心速
(动作电位介于-75--80mV，易诱导DAD)
2. 离子流基础：短暂内向电流(TI)激发
(1) 复极后肌浆网释放Ca2+(钙激活后电流TI)
(2) 细胞内Ca2+ ↑，产生3Na+/ Ca2+交换电流
(3) 复极期钠电导↑，依电化差产生INa
3.有效药物: (1) CCBs，I类药物
(2) 缩短APD
Ⅳ EAD触发活性
表现 (1) 先天性LQTS→ TdP
(2) 细胞外低K+ → TdP
(3) Ikr阻滞剂→TdP
(4) 其他药物→TdP
离子流基础
(1) IK受阻滞 (LQTs)
(2) Ito减少(肥厚心肌)
(3) INa-S增加( LQTs)
(4) M细胞、浦氏纤维易产生EAD
有效药物：
(1) 增加细胞外K+，加大IK
(2) 增加细胞外Mg2+，加强钾通道整流
(3) 缩短APD措施，减少内向电流
(4) IB类药物
(5) 激活IKS电流，异丙肾素
Ⅴ折返性心速
表现 (1) 80%以上的心速均由折返引起
(2) 沿解剖经路折返为大折返
AV-RT、AVNRT、AFL、B-RT
(3) 功能性折返AF、VT、VF等
离子基础：
(1) 有应激间隙大折返激动，INa依赖，ICa-L依赖
(2) 肥大心肌Ito密度降低，APD延长和离散
(3) 心肌病、MI裂隙连接减少，Connexin43降低，增
加重构心肌各异向传导
有效药物：
I类药物-减慢传导、中止折返
III类药物-延长不应期中止折返
Ⅵ类药物-中止ICa-L依赖折返
小结
1. 各种心律失常都有相应的离子流基础
2. 抗心律失常药物作用于相应的通道
五. 抗心律失常药物防治任务
(1) VT/VF防治
降低SCD
(2) AF/AFL防治
提高生活质量
降低栓塞率
1. VT/VF防治
(1).室速危险分层
VT
EF≧40% EF<40%
VF稳定单型性室速 不稳定单型室速非持续性VT 自发性单型VT 非持续性VT
或VF
危险III级 消融 药物PES
药物治疗 Ⅵ级诱发 不诱发
LV 功能异常LV功能正常
PES PES 药物II级
不诱发 诱发稳定诱发VF 诱发 不诱发NRV、SAECG 0级诱发不诱发
单型VT
III级 II级+-
危险II级 危险II(III)级 危险III级Ⅳ级 III级(II级？)
II级 I级
注：0级危险：死亡率不增加
I级危险：年死亡率<5%
II级危险：年死亡率5-10%
III级危险：年死亡率10-35%
Ⅳ级危险：年死亡率达50%
(2). VT/VF一级预防(ICD与AAD比较)
MADIT MUSTT CABG-PatchMADT-II
(1990-1996) (1990-1996) (1990-1997) (1997-2001)
方案ICD ICD ICDICD......（后略) ......
心律失常药物治疗的基础与临床
苏州大学附属一院蒋文平
一. 心律失常药物治疗历史与现状
1. 心律失常药物治疗历史
(1) 20世纪20-30年代奎尼丁正式用于AF复律
开始了药物抗心律失常年代
(2) 20世纪50-60年代普酰胺用于室律不齐
(3) 20世纪60-70年代利多卡因广泛用于CCU
(4) 70年代后有较多的抗心律失常药物应用
propafenone, Flecanide, amiodarone, Sotalol
(5) 至今没有一个理想AAD
心律失常治疗还是棘手问题
2. 心律失常治疗现状
(1) 依赖介入治疗的心律失常领域
① 阵发性心速 (AVRT，AVNRT，AFL，B-VT，IVT)
② VT/VF高危病例，ICD
③ SSS，AVB，起搏
(2) 依赖药物治疗的心律失常领域
① AF 预防和治疗
② VT/VF预防和治疗
③ 协助ICD，消融失败病例，不接受介入治疗者
二. 心电细胞电生理基础
1. 介入治疗基于临床电生理发展
70年代初用于临床，已成熟
2. 药物治疗基于细胞和分子电生理发展
80年代开始，发展较快
1.心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌
神经原细胞骨骼肌细胞心肌细胞
2.不同的心肌细胞表现不同的动作电位
5.可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成
(向上为外向电流，向下为内向电流)
6. 钾通道种类
Ito1电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流
Ito2 电压依赖钙敏感瞬间外向钾流
Ikur超快速延迟整流性外向钾流
Ikr快速延迟整流性外向钾流
Iks 缓慢延迟整流性外向钾流
Ikp平台期外向钾流
Ik1 内向整流性钾流
IKATP ATP敏感性钾流
IKACh 乙酰胆碱激活钾流
7. 钾通道分布组织差异
人体心室肌无Ikur
人体心房肌有Ikur、Ito
人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少
人体心肌复极电流Ikr>Iks
(3)钾通道种族差异
豚鼠心室肌细胞Ik、Iks均等
兔猫心肌细胞只有Ikr、无Iks
兔心肌细胞Ito1、Ito2均丰富
三. 抗心律失常电药理
(2)延长不应期，阻断短应激间歇折返环、AF、MI后VT等
在钠通道阻滞下
延迟从失活状态恢复
，使激活电压依赖偏
向于更负的水平，由
此在APD不变的条件
下EFP延长。
(3).钠通道阻滞剂呈使用依赖
钠通道呈使用依赖，药物结合于开放状态(0相)和失活状态(平台期)。在舒张末期通道阻滞剂已与通道解离(IB类)，因此对短动作电位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常无效。
(4) 现常用的钠通道阻滞剂
类别通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物
IA 阻滞INa++ <5秒 延长++ 奎尼丁、普罗卡因胺
丙吡胺
IB阻滞INa+ <0.5秒缩短 美西律、利多卡因
苯妥因钠
IC阻滞INa+++10-20秒不变或轻度氟尼卡、普罗帕酮
延长 莫雷西嗪
(2)钾通道阻滞剂优点
a.抗颤，防治房颤、室颤
b.不影响心室内传导
c.不带负性肌力作用
d.提高致颤阈值，不影响除颤阈值
(4) 现常用的钾通道阻滞剂
类别通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物
III 阻滞Ikr 延长+++ 奎尼丁、多非利特
司美利特、阿莫兰特
索他洛尔
阻滞Ikr、Iks延长+++胺碘酮、Azimilide
阻滞Ikr 激活INa-S 延长+++ 依布利特
阻滞Ikr、Ito延长+++ 替地沙米、氨巴利特
(5). 复合钾通道阻滞(胺碘酮)
钾流分布 相当通道分子 阻滞效应代表药物
Ikr房室 HERG房室APD延长Amiodarone
Iks房室 mink/kvLQT1房室APD延长 Amiodarone
Ikur 房 Kv 1.5 房APD延长 Amiodarone
Ik1房室 Kv2.1,2.2,2.3复极终末部延长Amiodarone
四. 心律失常离子流基础
I 正常自律性改变
1. 表现：窦速、窦缓
2. 离子流基础
(1) IK外向电流减弱
(2) If内向电流加大
(Na+、Ca2+携带)4相内向电流加大
(3) IAch减弱
3. 有效药物、BBs、非吡啶类CCBs，IC、III
II 异常自律性
1. 表现：房速
非阵发性心动过速
加速性自主节律
2. 离子流基础
(1) 膜电位降低 -70- -50mV
INa携带， Lidocaine可中止
(2) 膜电位降低 -50- -30mV
ICa-L携带， Verapamil可中止
(3) 表现传入阻滞，失去超速抑制特性
(4) 膜电位越低，频率越快
(5) 见于AMI 等
3. 有效药物:(1) CCBs，I 类药物
(2) 缩短APD
III DAD触发活性
1. 表现：洋地黄过量引起的心速
儿茶酚胺依赖的心速
APD延长延长的心速
冠状窦(正常)、浦氏纤维(心梗)介导的心速
(动作电位介于-75--80mV，易诱导DAD)
2. 离子流基础：短暂内向电流(TI)激发
(1) 复极后肌浆网释放Ca2+(钙激活后电流TI)
(2) 细胞内Ca2+ ↑，产生3Na+/ Ca2+交换电流
(3) 复极期钠电导↑，依电化差产生INa
3.有效药物: (1) CCBs，I类药物
(2) 缩短APD
Ⅳ EAD触发活性
表现 (1) 先天性LQTS→ TdP
(2) 细胞外低K+ → TdP
(3) Ikr阻滞剂→TdP
(4) 其他药物→TdP
离子流基础
(1) IK受阻滞 (LQTs)
(2) Ito减少(肥厚心肌)
(3) INa-S增加( LQTs)
(4) M细胞、浦氏纤维易产生EAD
有效药物：
(1) 增加细胞外K+，加大IK
(2) 增加细胞外Mg2+，加强钾通道整流
(3) 缩短APD措施，减少内向电流
(4) IB类药物
(5) 激活IKS电流，异丙肾素
Ⅴ折返性心速
表现 (1) 80%以上的心速均由折返引起
(2) 沿解剖经路折返为大折返
AV-RT、AVNRT、AFL、B-RT
(3) 功能性折返AF、VT、VF等
离子基础：
(1) 有应激间隙大折返激动，INa依赖，ICa-L依赖
(2) 肥大心肌Ito密度降低，APD延长和离散
(3) 心肌病、MI裂隙连接减少，Connexin43降低，增
加重构心肌各异向传导
有效药物：
I类药物-减慢传导、中止折返
III类药物-延长不应期中止折返
Ⅵ类药物-中止ICa-L依赖折返
小结
1. 各种心律失常都有相应的离子流基础
2. 抗心律失常药物作用于相应的通道
五. 抗心律失常药物防治任务
(1) VT/VF防治
降低SCD
(2) AF/AFL防治
提高生活质量
降低栓塞率
1. VT/VF防治
(1).室速危险分层
VT
EF≧40% EF<40%
VF稳定单型性室速 不稳定单型室速非持续性VT 自发性单型VT 非持续性VT
或VF
危险III级 消融 药物PES
药物治疗 Ⅵ级诱发 不诱发
LV 功能异常LV功能正常
PES PES 药物II级
不诱发 诱发稳定诱发VF 诱发 不诱发NRV、SAECG 0级诱发不诱发
单型VT
III级 II级+-
危险II级 危险II(III)级 危险III级Ⅳ级 III级(II级？)
II级 I级
注：0级危险：死亡率不增加
I级危险：年死亡率<5%
II级危险：年死亡率5-10%
III级危险：年死亡率10-35%
Ⅳ级危险：年死亡率达50%
(2). VT/VF一级预防(ICD与AAD比较)
MADIT MUSTT CABG-PatchMADT-II
(1990-1996) (1990-1996) (1990-1997) (1997-2001)
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