药品评价

    HBeAg自发性血清转换后，67%-80%的携带者HBV DNA水平较低或未被测出，肝活检中正

    常ALT水平为最小限量或没有坏死性炎症— “非活动性携带者状态” 13，53-56， 62， 65，67。 大约4%-20%

    的非活动性携带者HBeA g一次或多次复阳。在那些抗-HBe仍为阳性的人中， HBeAg血清转换

    后，10%-30%的人继续具有提高的ALT和高的HBV DNA水平，并且在大约 10%-20%的非活动性

    携带者中，HBV复制再次激活并且经过多年静止后肝炎恶化56，60，65，67，68。因此，必须进行连

    续测定以确定HBsAg阳性、HBeAg阴性携带者是否确实处于“非活动性携带者状态” ，并且必

    须进行终生随访以确认非活动性状态是否持续。无论是自发性的或是抗病毒治疗后的HBeAg

    清除，会减轻肝代偿失调的风险并且提高存活率69-77。

    HBeAg血清转换后为一段时间的静止期，其后为中等或高水平的HBV持续复制或HBV复制

    再激活，这导致HBeAg阴性的慢性乙肝，其特征为HBV DNA水平>2，000IU/ml以及肝脏内的持

    续性坏死性炎症78。大多数HBeAg阴性的慢性乙肝患者在核前或核心启动子区具有HBV变异体 79-85。HBeAg阴性的慢性乙肝患者往往具有比HBeAg阳性的慢性乙肝患者更低的血清HBV DNA

    水平(2,000-20,000,000 对 200,000-2,000,000,000 IU/ml)，并且病程更可能波动。这些

    患者年龄也更大且具有更晚期的肝脏疾病， 因为HBeAg阴性的慢性乙肝代表了HBV慢性感染病

    程中较后的阶段78，83，86。

    每年约有0.5%的HBsAg携带者将清除HBsAg；大多数人将生成抗-HBs

    65，87。但是，这些人

    中超过半数的血清中仍可测出低水平的HBV DNA。在清除了HBsAg的携带者中预后有改善，但

    也有HBsAg清除多年后患上HCC的报道，特别是在年龄更大或在HBsAg清除前已发展为肝硬化

    的人中。

    伴随 HBV 相关肝病进展的因素

    伴随肝硬化比率上升的宿主和病毒危险因素包括：年龄增大(时间持续感染更长) ，H B V

    基因型C，高水平的HBV DNA，习惯性饮酒，以及合并感染丙型肝炎病毒(HCV) 、丁型肝炎病

    毒(HDV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)92，93。伴随肝硬化或肝癌比率上升的环境因素包括：

    重度饮酒，致癌物质如黄曲霉毒素，以及，近期的吸烟。

    关于HCC的宿主和病毒危险因素包括：男性性交，HCC家族病史，年龄增大，从抗-HBe

    到HBeAg的复阳史，肝硬化的存在，HBV基因型C，核心启动子突变以及与HCV同时感染65，69，92，93。尽管肝硬化是HCC的强危险因素，但伴随HBV的30%-50%的HCC发生在没有肝硬化的时候11。

    近来，几项来自亚洲、含大批携带者的前瞻性随访研究发现， HBeAg和高水平HBV DNA的存

    在是后期发生的肝硬化和HCC的独立风险因素47，94-97。已知在这些研究中的大多数携带者很可

    能在围产期获得HBV感染，且他们参与时的平均年龄为 40 岁左右，这些数据显示持续超过

    40 年的高水平的HBV复制伴随HCC风险增加。然而，由于慢性HBV感染的波动特性，单一时间

    点上的一次高HBV DNA水平的精确度在预知个体携带者的预后方面可能是有限的，并且在具

    有一次高HBV DNA水平的年龄较小的HBeAg阳性携带者中，HCC的风险基本上更低。

    同时感染HCV、HDV 或HIV

    HCV. 据估计共存的HCV感染存在于 10%-15%的乙肝患者中，并且在注射药物使用者

    中更为普遍98。与单独的急性HBV感染相比较，急性同时感染HBV和HCV可缩短HBs抗原血症的

    持续时间并降低转氨酶的峰血清浓度99，100。然而，业已报道，急性同时感染HBV和HCV、或已

    存成的慢性HBV上的急性HCV增加了重度肝炎和爆发肝衰竭的危险。

    与单独感染两种病毒之一的患者相比较，HBV和HCV双重感染的患者发展肝硬化和HCC的

    比率更高102，103。

    HDV. HDV是一种卫星病毒，它依赖HBV制造包膜蛋白104。HBV/HDV同时感染最常发生于地

    中海地区和南美部分地区。 HBV疫苗和预防HBV感染传播的公共卫生教育的有效性使得过去十药品评价

    年中HDV感染流行率显著下降105。HDV感染可以两种形式发生。第一种形式由HBV和HDV同时感

    染引起；这通常导致更严重的急性肝炎，其死亡率比单独的急性乙肝更高104，106

    ，但很少导

    致慢性感染。第二种形式是HBV携带者重复感染HDV的结果，且在先前无症状的HBV携带者中

    可以表现为重度“急性”乙肝、或表现为潜在的慢性肝炎恶化。与同时感染不同，HBV携带

    者重复感染HDV几乎始终导致两种病毒的慢性感染。与单独的慢性HBV感染者相比较，慢性

    HBV/HDV同时感染者发生肝硬化、肝代偿失调和HCC的比率更高107，108。

    HIV. 研究发现 6%-13%HIV感染者也同时感染了HBV。在来自两种病毒都为地方性流行的

    区域如撒哈拉沙漠以南的非洲的人中， HIV的同时感染更为普遍9。同时感染HBV和HIV的个

    体往往具有更高水平的HBV DNA，更低比率的自发性HBeAg血清转换，更严重的肝病和增加的

    肝相关死亡率109-112。另外，肝炎严重爆发可以发生在CD4 计数低、同时感染HIV的患者中，这些患者在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)开始后经历免疫重建110 ......