乙型肝炎病毒的耐药机制与临床处理 .pdf
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参见附件(491kb)。
乙型肝炎病毒的
耐药机制与临床处理
上海交通大学附属瑞金医院
感染科 陆志檬Anna S.F. Lok, MD
Professor of Internal Medicine and
Director of Clinical Hepatology
University of Michigan, Ann Arbor
Ann Arbor, Michigan
Hepatitis B Virus Resistance:
An Overview by a Clinician
for a Clinical Audience一,HBV的耐药机制
?为什么会出現HBV耐药?耐药相关因素
病毒 药物
宿主
?每天产生病毒颗粒的量
? 复制的保真性
? 事先存在的突变株
? 抗病毒强度
? 结构
? 耐药基因屏障
?抗病毒治疗史
? 依从性
? 免疫状态
? 药物基因组学
? 体重为什么会出现HBV耐药株?
? HBV复制速率极高:每天产生约1012-13个病毒颗粒
? 自发突变率高-HBV逆转录酶缺乏校对活性:
每复制105个碱基对产生1个错误
? ? 每一天 每一天HBV HBV基因组上任何一个碱基位对都有可能产 基因组上任何一个碱基位对都有可能产
生突变 生突变
? 耐药突变可能在治疗前就存在interaction
Virion
Nucleus
Hepatocyte
translation
encapsidation
reverse transcription
pgRNA DNA (-)
cccDNA
amplification
transcription
mRNA
pgRNA
AAA AAA
AAA AAA cccDNA cccDNA
cccDNA formation
RC DNA
entry
polymerase
DNA (+)
(+) strand
synthesis
virion secretion
ER
HBeAg
HBsAg
receptor ?
ER
viral proteins
secretion
The HBV life cycle
Zoulim et al Future Virology 2006
Nucleoside
analogs病毒因素显示:
?HBV具有高复制率、高突变率和
cccDNA池难于清除等生物学特
征是出現耐药的重要因素药物因素
?药物的结构、动力学和耐药基因
屏障会影响耐药率什么使得耐药株成为优势株?
Antiviral Therapy
S S
S
S S
S S S
S
R
R
R R
R R R
? Survival of the fittest: selection of virus with survival
advantage in the presence of antiviral therapy上图提示:
?在抗HBV药物选择性作用下,耐
药株可由弱势株发展为优势株阿德福韦-DP 与自然底物dATP的结构相似性
ADV-DP / dATP LAM-TP / dCTP
? 双磷酸阿德福韦与自然底物dATP高度相似
微小差异 显著差异上图显示
? ADV药物的空间结构与体内自然底物十
分相似,在竞争性渗入HBV DNA链中
易获胜,可使ADV耐药减少clinicaloptions.com/hep
4th Annual Clinical Care Options for Hepatitis Symposium: HBV Highlights1 0
5 7 4
25
29 30
2
7 10 13
9
24
41
45
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< QL QL - 3log 3 to 4log > 4log < QL QL - 3log 3 to 4log > 4log
耐药率%
HBeAg阳性1年 HBeAg阳性2年
替比夫定
拉米夫定
HBeAg HBeAg阳性患者中,两治疗组 阳性患者中,两治疗组1 1年和 年和2 2年时 年时
耐药发生率的比较 耐药发生率的比较
24周血清HBV DNA 水平(拷贝/毫升)T184 T184 S202 S202 恩替卡韦耐药 恩替卡韦耐药 (ETVr) (ETVr) M250 M250 or or 3 3 2 + +
ILV ILV CGI CGI
ACFGILMS ACFGILMS
乙肝病毒逆转录酶区耐药置换
YMDD YMDD fingers fingers palm palm thumb thumb
F F C C E E D D B B A A G G
L180M L180M
Das J Virol 2001; Das J Virol 2001; Stuyver Stuyver Hepatol 2001; Hepatol 2001; Bartholomeusz Bartholomeusz Antivir Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004
M204V/I M204V/I 拉米夫定耐药 拉米夫定耐药 (LVDr) (LVDr) 1 1
A181A/T A181A/T 阿德福韦耐药 阿德福韦耐药 (ADVr) (ADVr) N236T N236T or or 1 1
M204I M204I 替比夫定耐药 替比夫定耐药 ( (TBVr TBVr) ) 1 1耐药的主要因素
z “抑制病毒复制的强度”– 病毒复制被抑制至一定程度使
新的突变无法产生
z “基因屏障”
病毒生存率的 病毒生存率的
影响 影响
药动学屏障 药动学屏障
药物暴露量 药物暴露量
抑制病毒复制需要的药物浓度 抑制病毒复制需要的药物浓度 2X 2X
100X 100X
需要置换的位点数目 需要置换的位点数目
3
2
1药物因素显示
? 在选择或开发新药时要考虑药效、药物
结构、和耐药基因屏障等因素宿主因素
? 治疗前HBV DNA的高水平,多次治疗病毒抑制不
彻底、? 有耐药史、顺从性差、? 治疗方案和药物组合不合理,? HBV特异性CB8+细胞功能的低下
? 高体重指数
均为耐药突变株产生的高危因素。二,抗病毒耐药的命名
? 美国NIH (2006):
? 提出了耐药命名标准化的建议 。
? 能够导致对于核苷(酸)类似物耐药的
HBV多聚酶基因区的氨基酸变化应该被
称为突变株(Mutations),而不是变异
株(Variants)抗病毒耐药命名__临床上
? 基因型耐药(Genotypic Resistance)在HBV基因上出现了
突变 ......
耐药机制与临床处理
上海交通大学附属瑞金医院
感染科 陆志檬Anna S.F. Lok, MD
Professor of Internal Medicine and
Director of Clinical Hepatology
University of Michigan, Ann Arbor
Ann Arbor, Michigan
Hepatitis B Virus Resistance:
An Overview by a Clinician
for a Clinical Audience一,HBV的耐药机制
?为什么会出現HBV耐药?耐药相关因素
病毒 药物
宿主
?每天产生病毒颗粒的量
? 复制的保真性
? 事先存在的突变株
? 抗病毒强度
? 结构
? 耐药基因屏障
?抗病毒治疗史
? 依从性
? 免疫状态
? 药物基因组学
? 体重为什么会出现HBV耐药株?
? HBV复制速率极高:每天产生约1012-13个病毒颗粒
? 自发突变率高-HBV逆转录酶缺乏校对活性:
每复制105个碱基对产生1个错误
? ? 每一天 每一天HBV HBV基因组上任何一个碱基位对都有可能产 基因组上任何一个碱基位对都有可能产
生突变 生突变
? 耐药突变可能在治疗前就存在interaction
Virion
Nucleus
Hepatocyte
translation
encapsidation
reverse transcription
pgRNA DNA (-)
cccDNA
amplification
transcription
mRNA
pgRNA
AAA AAA
AAA AAA cccDNA cccDNA
cccDNA formation
RC DNA
entry
polymerase
DNA (+)
(+) strand
synthesis
virion secretion
ER
HBeAg
HBsAg
receptor ?
ER
viral proteins
secretion
The HBV life cycle
Zoulim et al Future Virology 2006
Nucleoside
analogs病毒因素显示:
?HBV具有高复制率、高突变率和
cccDNA池难于清除等生物学特
征是出現耐药的重要因素药物因素
?药物的结构、动力学和耐药基因
屏障会影响耐药率什么使得耐药株成为优势株?
Antiviral Therapy
S S
S
S S
S S S
S
R
R
R R
R R R
? Survival of the fittest: selection of virus with survival
advantage in the presence of antiviral therapy上图提示:
?在抗HBV药物选择性作用下,耐
药株可由弱势株发展为优势株阿德福韦-DP 与自然底物dATP的结构相似性
ADV-DP / dATP LAM-TP / dCTP
? 双磷酸阿德福韦与自然底物dATP高度相似
微小差异 显著差异上图显示
? ADV药物的空间结构与体内自然底物十
分相似,在竞争性渗入HBV DNA链中
易获胜,可使ADV耐药减少clinicaloptions.com/hep
4th Annual Clinical Care Options for Hepatitis Symposium: HBV Highlights1 0
5 7 4
25
29 30
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90
100
< QL QL - 3log 3 to 4log > 4log < QL QL - 3log 3 to 4log > 4log
耐药率%
HBeAg阳性1年 HBeAg阳性2年
替比夫定
拉米夫定
HBeAg HBeAg阳性患者中,两治疗组 阳性患者中,两治疗组1 1年和 年和2 2年时 年时
耐药发生率的比较 耐药发生率的比较
24周血清HBV DNA 水平(拷贝/毫升)T184 T184 S202 S202 恩替卡韦耐药 恩替卡韦耐药 (ETVr) (ETVr) M250 M250 or or 3 3 2 + +
ILV ILV CGI CGI
ACFGILMS ACFGILMS
乙肝病毒逆转录酶区耐药置换
YMDD YMDD fingers fingers palm palm thumb thumb
F F C C E E D D B B A A G G
L180M L180M
Das J Virol 2001; Das J Virol 2001; Stuyver Stuyver Hepatol 2001; Hepatol 2001; Bartholomeusz Bartholomeusz Antivir Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004
M204V/I M204V/I 拉米夫定耐药 拉米夫定耐药 (LVDr) (LVDr) 1 1
A181A/T A181A/T 阿德福韦耐药 阿德福韦耐药 (ADVr) (ADVr) N236T N236T or or 1 1
M204I M204I 替比夫定耐药 替比夫定耐药 ( (TBVr TBVr) ) 1 1耐药的主要因素
z “抑制病毒复制的强度”– 病毒复制被抑制至一定程度使
新的突变无法产生
z “基因屏障”
病毒生存率的 病毒生存率的
影响 影响
药动学屏障 药动学屏障
药物暴露量 药物暴露量
抑制病毒复制需要的药物浓度 抑制病毒复制需要的药物浓度 2X 2X
100X 100X
需要置换的位点数目 需要置换的位点数目
3
2
1药物因素显示
? 在选择或开发新药时要考虑药效、药物
结构、和耐药基因屏障等因素宿主因素
? 治疗前HBV DNA的高水平,多次治疗病毒抑制不
彻底、? 有耐药史、顺从性差、? 治疗方案和药物组合不合理,? HBV特异性CB8+细胞功能的低下
? 高体重指数
均为耐药突变株产生的高危因素。二,抗病毒耐药的命名
? 美国NIH (2006):
? 提出了耐药命名标准化的建议 。
? 能够导致对于核苷(酸)类似物耐药的
HBV多聚酶基因区的氨基酸变化应该被
称为突变株(Mutations),而不是变异
株(Variants)抗病毒耐药命名__临床上
? 基因型耐药(Genotypic Resistance)在HBV基因上出现了
突变 ......
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