脂肪性肝病与肝纤维化.ppt
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参见附件(2427KB)。
脂肪性肝病与肝纤维化
施军平
病理分类
?单纯性脂肪肝
?脂肪性肝炎
?脂肪性肝纤维化
?脂肪性肝硬化
病因分类
? 非酒精性脂肪性肝病
? 酒精性脂肪性肝病
一、流行病学资料
流行病学资料
? 日美等国发病率约占人口的10 %
? 上海机关职员发病率为12.9 %
? 杭州企事业单位职工发病率约为14 %
? 嗜酒者脂肪肝发病率 57.7 %
常见危险因素
? 肥胖症：35%~74%
? 糖尿病：II型糖尿病40%, I型糖尿病4.5%
? 高脂血症：
? 嗜酒：女性≥20g/d ，男性≥40g/d，5 年
? 药物：四环素糖皮质类固醇 合成雌激素 胺碘酮 某些抗肿瘤药
自然转归和预后
? 慢性脂肪肝预后类似于慢性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。
? 脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同一般门脉性肝硬化。
? 取决于基础疾病及其并发的其他器官损害如心脑血管事件等。
二、脂肪性肝病与肝纤维化
脂肪肝与肝纤维化的关系
范建高,等.中华医学杂志,1998;78(10):758
? 脂肪肝的病程：慢性大泡性脂肪肝可并发肝纤维化和肝硬化，而急性、小泡性脂肪肝则否。
? 脂肪肝的病因：酒精性脂肪肝可经肝纤维化或通过酒精性肝炎进展为肝硬化。非酒精性脂肪肝必需通过NASH才能发展为肝纤维化和肝硬化。
? 病因强度及其作用时间：致病因素的强度及其作用时间共同决定脂肪肝与肝纤维化的显型表达。
? 脂肪肝的程度：肝内蓄积脂肪的多少与肝纤维化程度之间虽无因果关系，但其可通过激活枯否细胞或加强脂质过氧化损伤，促进酒精、CCL4肝纤维化的的发生和发展。并且过氧化的脂质本身即可促进HSC和肝细胞合成大量ECM。
脂肪肝进展为纤维化的前瞻性研究
? 103例脂肪肝动态肝活检显示：4.3年(3-14.3年)31.8%的NASH呈纤维化进展。
-Adams LA.gastroenterology,2005,129:113-121
? 106例脂肪肝动态肝活检显示：纤维化的进展速率0.059纤维化单位/年，约相当于慢性感染进展速率(0.12单位/年)的一半，严重者可达到0.28单位/年。
-Fassio.2004
? 1515例肥胖相关性脂肪肝肝活检荟萃分析显示：5%-63%有炎症，29%有肝纤维化，3%有肝硬化。
-Anderson.
? 对28例NASH病人为期9年的随访研究表明，54%患者病情稳定，4%有所改善，43%发展为肝纤维化或肝硬化，其中1例为肝癌。
-Gronbaek H, Ugeskr Laeger. 2003 165(11):1115-8
NASH合并进展性肝纤维化的危险因素
? 年龄≥45岁
? 肥胖>20年
? 糖尿病>15年
? 体重指数(BMI)≥35 kg/m2
? 高血压
? IR指数>5
? 高瘦素血症、低脂联素血症
? ALT增高和AST/ALT比值>0.8
? 环氧还原蛋白阳性
? 以及睡眠呼吸暂停综合征
NASH进展性肝纤维化的判断
? BAAT系统
BMI≥28 kg/m2，年龄≥50岁，ALT>2ULN，TG≥1.7mmol/L
? HAIR系统
高血压，ALT增高，IR指数>5
脂肪性肝纤维化动物模型建立
? SD 大鼠
? 单纯高脂饮食：在82%标准饲料的基础上加10%猪油、2%胆固醇、1%胆盐、5%蛋黄粉。
? 连续喂养32周，12周、24周和32周分批处死。
肝组织活检在脂肪性肝纤维化诊断中的作用
? 2000.12-2002.4,经B超证实的38例NASH,男27例,女9例,平均年龄35岁，进行肝穿组织活检。
? 肝组织学病理特征:脂肪变轻度为24例,中度13例,重度1例;肝小叶炎症19例,大多表现较轻,少数可见轻度点状坏死和桥接坏死;8例表现为汇管区扩大,纤维间隔形成;1例有假小叶形成;无1例出现Mallory 小体。
? 19例脂肪性肝炎和8例脂肪性肝纤维化患者血清ALT水平较单纯脂肪肝明显增高；B超与肝组织活检诊断符合率约57.9%。
儿童脂肪肝与肝纤维化
? Rashid对24例儿童脂肪肝进行肝活检(83%为肥胖者)发现：
100%存在肝细胞大泡性脂肪变，88%有炎症，75%肝纤维化，1例发生肝硬化。
Torronto儿童医院(1985-1995)
36例平均12岁 男:女= 21:15
临床以"转氨酶升高，超声诊断脂肪肝"就诊
均伴胰岛素抵抗30例肥胖 4例DM
24例肝穿
大泡性脂变100%
炎症 21例 88%
纤维化 17例 71%(7例较严重) ， 1例肝硬化
三、脂肪性肝纤维化发病机制
?°多重打击?±学说与脂肪性肝纤维化
? Day和James提出以氧化应激/脂质过氧化损伤为中心"多重打击"学说
胰岛素抵抗(IR)等初次打击主要通过促进外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性，并启动相应细胞适应程序，增加细胞对其他应激的反应性；
氧化应激/脂质过氧化损伤再次打击，加重肝细胞坏死和炎症浸润，进而通过活化HSC而诱发肝纤维化。
氧化应激与脂肪性肝纤维化
? HSC自身表达细胞色素P4502E1(CYP2E1)↑、反应性氧系统(ROS)↑、丙二醛(MDA)↑、过氧化物增殖体激活受体(PPAR)γ↓、GSH↓与HSC活性↑相关
? 肝细胞、KC/炎症细胞、肝细胞产生ROS活化HSC
? HSC,KC,摄取凋亡小体活化HSC并使TGFβ1↑
? IR促进结缔组织生长因子(CTGF)↑
? 瘦素使HSC、肝细胞释放TGFβ1；直接刺激HSC产生ECM↑诱致细胞周期蛋白(cyclina-1)↓使肝再生↓
? 活化的HSC表达血管紧张素受体(AT)-ⅡR，AT-Ⅱ→TGFβ1↑，IR及铁沉积
四、脂肪性肝纤维化的逆转
? 基础疾病治疗：如肥胖、糖尿病等
? 细胞因子及细胞因子拮抗剂：IFN-γ
? 抗氧化剂：VitE、GSH等
? ECM调控剂:己酮可可碱
? 基因治疗
? 中医药治疗
PPAR γ激动剂在抗脂肪性肝纤维化中的作用
? PPARγ可以在或体内和体外抑制星状细胞激活和基质合成, 可以潜在的制止肝纤维化的进程。
? 原始培养的肝细胞中，匹格列酮抑制了α-SMA的诱导和1型胶原。
?我们用人工合成的PPARγ配体和中药提取的天然PPARγ配体(主要成分为共轭亚油酸)干预脂肪性肝纤维化大鼠，初步结果发现有抗脂肪性肝纤维化作用，主要是通过抑制TGF-β/smad信号转导通路发挥作用。
谢谢
脂肪性肝病与肝纤维化
施军平
病理分类
?单纯性脂肪肝
?脂肪性肝炎
?脂肪性肝纤维化
?脂肪性肝硬化
病因分类
? 非酒精性脂肪性肝病
? 酒精性脂肪性肝病
一、流行病学资料
流行病学资料
? 日美等国发病率约占人口的10 %
? 上海机关职员发病率为12.9 %
? 杭州企事业单位职工发病率约为14 %
? 嗜酒者脂肪肝发病率 57.7 %
常见危险因素
? 肥胖症：35%~74%
? 糖尿病：II型糖尿病40%, I型糖尿病4.5%
? 高脂血症：
? 嗜酒：女性≥20g/d ，男性≥40g/d，5 年
? 药物：四环素糖皮质类固醇 合成雌激素 胺碘酮 某些抗肿瘤药
自然转归和预后
? 慢性脂肪肝预后类似于慢性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。
? 脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同一般门脉性肝硬化。
? 取决于基础疾病及其并发的其他器官损害如心脑血管事件等。
二、脂肪性肝病与肝纤维化
脂肪肝与肝纤维化的关系
范建高,等.中华医学杂志,1998;78(10):758
? 脂肪肝的病程：慢性大泡性脂肪肝可并发肝纤维化和肝硬化，而急性、小泡性脂肪肝则否。
? 脂肪肝的病因：酒精性脂肪肝可经肝纤维化或通过酒精性肝炎进展为肝硬化。非酒精性脂肪肝必需通过NASH才能发展为肝纤维化和肝硬化。
? 病因强度及其作用时间：致病因素的强度及其作用时间共同决定脂肪肝与肝纤维化的显型表达。
? 脂肪肝的程度：肝内蓄积脂肪的多少与肝纤维化程度之间虽无因果关系，但其可通过激活枯否细胞或加强脂质过氧化损伤，促进酒精、CCL4肝纤维化的的发生和发展。并且过氧化的脂质本身即可促进HSC和肝细胞合成大量ECM。
脂肪肝进展为纤维化的前瞻性研究
? 103例脂肪肝动态肝活检显示：4.3年(3-14.3年)31.8%的NASH呈纤维化进展。
-Adams LA.gastroenterology,2005,129:113-121
? 106例脂肪肝动态肝活检显示：纤维化的进展速率0.059纤维化单位/年，约相当于慢性感染进展速率(0.12单位/年)的一半，严重者可达到0.28单位/年。
-Fassio.2004
? 1515例肥胖相关性脂肪肝肝活检荟萃分析显示：5%-63%有炎症，29%有肝纤维化，3%有肝硬化。
-Anderson.
? 对28例NASH病人为期9年的随访研究表明，54%患者病情稳定，4%有所改善，43%发展为肝纤维化或肝硬化，其中1例为肝癌。
-Gronbaek H, Ugeskr Laeger. 2003 165(11):1115-8
NASH合并进展性肝纤维化的危险因素
? 年龄≥45岁
? 肥胖>20年
? 糖尿病>15年
? 体重指数(BMI)≥35 kg/m2
? 高血压
? IR指数>5
? 高瘦素血症、低脂联素血症
? ALT增高和AST/ALT比值>0.8
? 环氧还原蛋白阳性
? 以及睡眠呼吸暂停综合征
NASH进展性肝纤维化的判断
? BAAT系统
BMI≥28 kg/m2，年龄≥50岁，ALT>2ULN，TG≥1.7mmol/L
? HAIR系统
高血压，ALT增高，IR指数>5
脂肪性肝纤维化动物模型建立
? SD 大鼠
? 单纯高脂饮食：在82%标准饲料的基础上加10%猪油、2%胆固醇、1%胆盐、5%蛋黄粉。
? 连续喂养32周，12周、24周和32周分批处死。
肝组织活检在脂肪性肝纤维化诊断中的作用
? 2000.12-2002.4,经B超证实的38例NASH,男27例,女9例,平均年龄35岁，进行肝穿组织活检。
? 肝组织学病理特征:脂肪变轻度为24例,中度13例,重度1例;肝小叶炎症19例,大多表现较轻,少数可见轻度点状坏死和桥接坏死;8例表现为汇管区扩大,纤维间隔形成;1例有假小叶形成;无1例出现Mallory 小体。
? 19例脂肪性肝炎和8例脂肪性肝纤维化患者血清ALT水平较单纯脂肪肝明显增高；B超与肝组织活检诊断符合率约57.9%。
儿童脂肪肝与肝纤维化
? Rashid对24例儿童脂肪肝进行肝活检(83%为肥胖者)发现：
100%存在肝细胞大泡性脂肪变，88%有炎症，75%肝纤维化，1例发生肝硬化。
Torronto儿童医院(1985-1995)
36例平均12岁 男:女= 21:15
临床以"转氨酶升高，超声诊断脂肪肝"就诊
均伴胰岛素抵抗30例肥胖 4例DM
24例肝穿
大泡性脂变100%
炎症 21例 88%
纤维化 17例 71%(7例较严重) ， 1例肝硬化
三、脂肪性肝纤维化发病机制
?°多重打击?±学说与脂肪性肝纤维化
? Day和James提出以氧化应激/脂质过氧化损伤为中心"多重打击"学说
胰岛素抵抗(IR)等初次打击主要通过促进外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性，并启动相应细胞适应程序，增加细胞对其他应激的反应性；
氧化应激/脂质过氧化损伤再次打击，加重肝细胞坏死和炎症浸润，进而通过活化HSC而诱发肝纤维化。
氧化应激与脂肪性肝纤维化
? HSC自身表达细胞色素P4502E1(CYP2E1)↑、反应性氧系统(ROS)↑、丙二醛(MDA)↑、过氧化物增殖体激活受体(PPAR)γ↓、GSH↓与HSC活性↑相关
? 肝细胞、KC/炎症细胞、肝细胞产生ROS活化HSC
? HSC,KC,摄取凋亡小体活化HSC并使TGFβ1↑
? IR促进结缔组织生长因子(CTGF)↑
? 瘦素使HSC、肝细胞释放TGFβ1；直接刺激HSC产生ECM↑诱致细胞周期蛋白(cyclina-1)↓使肝再生↓
? 活化的HSC表达血管紧张素受体(AT)-ⅡR，AT-Ⅱ→TGFβ1↑，IR及铁沉积
四、脂肪性肝纤维化的逆转
? 基础疾病治疗：如肥胖、糖尿病等
? 细胞因子及细胞因子拮抗剂：IFN-γ
? 抗氧化剂：VitE、GSH等
? ECM调控剂:己酮可可碱
? 基因治疗
? 中医药治疗
PPAR γ激动剂在抗脂肪性肝纤维化中的作用
? PPARγ可以在或体内和体外抑制星状细胞激活和基质合成, 可以潜在的制止肝纤维化的进程。
? 原始培养的肝细胞中，匹格列酮抑制了α-SMA的诱导和1型胶原。
?我们用人工合成的PPARγ配体和中药提取的天然PPARγ配体(主要成分为共轭亚油酸)干预脂肪性肝纤维化大鼠，初步结果发现有抗脂肪性肝纤维化作用，主要是通过抑制TGF-β/smad信号转导通路发挥作用。
谢谢
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