顺式阿曲库胺临床应用..ppt
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参见附件(564KB)。
顺式阿曲库铵的临床应用
内容概要
* 肌松药的发展史
* 肌松药的基本知识
* 理想肌松药的特点
* 顺式阿曲库铵的药理作用及临床优势
一、 肌松药发展的历史
* 1516年，Peter Martyr d'Anghera 记载了箭毒。
* 1811年，Bancraft等证明箭毒通过抑制呼吸使动物致死。
* 1857-1866年，Bernard证明箭毒作用于运动神经系统。
* 1937年，Dale教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩。
1942筒箭毒用于临床
1943Cullen发表了131例临床应用筒箭毒的报告
1954Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍
原因：1)呼吸支持和控制不适当
2)对肌松剂残余作用认识不足
3)没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性
4)没有建立完善的监测
1952琥珀胆碱
1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium
与箭毒比较 ：心血管副作用
长作用时间
1967潘库溴铵
与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血压，自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞，组织胺释放少
1980s 阿曲库铵/维库溴铵
进展：1)使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实
2)肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用
3)明显改善术后神经肌肉功能恢复
1990s 哌库溴铵/杜什库铵( 长效药 )
优势：没有明显副作用
美维库铵(超短效)/罗库溴铵(中时效、起效快)
1996顺式阿曲库铵 ( atracurium 异构体 )
二、肌松药的基本知识
神经肌肉接头示意图
神经未梢乙酰胆碱的释放
* 动作电位
* 神经未梢去极化
* 突触前膜电压门控Ca2+通道开放
* Ca2+内流
* 囊泡迁移
* 囊泡膜与轴突膜融合
* Ach量子式释放
* Ach与突触后膜受体结合
* 突触后膜去极化
* 肌肉紧张
肌肉松弛药(Muscle Relaxants)
非去极化肌松药
Non-depolarizing Muscular Relaxants
作用机理：
> 此类药能与突触后胆碱(Ach)受体竞争性结合
> 阻碍乙酰胆碱与受体结合，产生肌肉松弛
特点：
* 可与乙酰胆碱受体结合但无活性
* 不影响突触前膜乙酰胆碱的释放
* 首次用药后无肌颤现象
* 其作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗
* 非去极化肌松药的起效时间与强度成反比
代表药：筒箭毒碱、潘库溴铵、维库溴铵等
作用时间
*短效中效长效
* (5-10min) (20 -30min)(45-100min)
肌松药的应用
> 便于气管内插管
> 便于呼吸管理和手术操作
> 全麻肌松，减少并发症
> 降低代谢及体温
> ICU治疗痉挛性疾病
> 消除病员自发呼吸与机械通气对抗
特殊环境下肌松药的应用
1.日间手术( Day Case )
理想用于日间手术的肌松药(3short)
?起效快
?作用时间短
?恢复快,可逆转或不需逆转
?无组胺释放
?血流动力学稳定
重症监护病房 ICU
危重病人使用肌松剂超过24-48小时则有许多潜在并发症
问题 用药时间长
器官功能衰竭
重症衰弱
神经功能障碍、肌病
注意? 应用肌松药的适应证必须明确
? 治疗期间应评估连续使用的必要性
? 通过临床评估和周围神经监测，选择最小剂量肌松药
? 同时应用适量镇静镇痛药
? 神经病变、肌病、神经肌肉接头病变
? 其他危险因素：败血症、大剂量激素
? 避免医源性神经肌肉功能损伤
肌松药反应的评估¨C区域性箭毒实验( RCT)
是一标准测试方法，可定量测出神经-肌肉接头对非
去极化肌松药的反应。
方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注后用9Hz刺激尺神经3s观察手部肌电图的反应。
结果：反应小，衰减大--提示病人对非去极化肌松药敏感；反应大，衰减小--提示病人对非去极化肌松药阻抗
一般肌松药常见不良反应
1、植物神经系统作用
* 原因： 肌松药阻滞/兴奋神经肌肉接头以外的胆碱能受体(烟碱样受体和毒蕈碱样受体)
2、组胺释放
*快速静注肌松药均可引起组织肥大细胞和嗜硷性粒细胞释放组胺，其程度因药物、注射速度和是否使用组胺受体阻滞剂有所不同
阿曲库铵(atracurium)
* 阿曲库铵(卡肌宁)，为季铵酯类、中效非去极化肌松药
* 起效时间：3分钟内；峰效应时间：3~5分钟；作用持续时间：20~35分钟
* 通过霍夫曼降解，无肝肾损害，重复或连续给药无蓄积作用
* 平衡麻醉下给予大剂量(0.6mg/kg)，出现组织胺释放：低血压和心率增快，皮肤潮红、支气管痉挛、心动过缓、过敏性休克
霍夫曼(Hoffman)降解
* 霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，是在生理pH及温度下，被自发水解代谢而消除，无需肝、肾和酶参与
* 通过分子裂解失去正电荷，破坏了神经肌肉阻滞活性所必需双四价结构
* 形成无明显肌松活性和无心血管作用的正甲基四氢罂粟碱(Laudanosine)和其它产物
* 阿曲库铵代谢迅速，注药后5～10分钟血中即出现正甲基四氢罂粟碱
三、理想肌松药的特点
* 属于非去极化肌松药
* 起效迅速
* 时效短
* 作用强
* 恢复快
* 无蓄积
* 无组胺释放
* 无心血管不良反应
* 代谢产物无药理活性
* 其作用可被抗胆碱酯酶药物逆转
四、顺式阿曲库铵(Cis-atracurium)
注射用顺式苯磺酸阿曲库铵
Cis-atracurium Besylate for Injection
【分子式】C65H82N2O18S2;
【分子量】 1243.49
【性状】白色无定型粉末，有引湿性，无臭
* 阿曲库铵是一种包括4个旋光(或称手性)中心(Chiral Centres)对称的苄异喹琳化合物，由10种同分子异构体组成，分别属于三类立体异构形式，即顺一顺式，顺一反式和反一反式。
* 顺式阿曲库铵是十种同分异构体的一种，为顺式旋光异构体。约占阿曲库铵混合物总量的15%，其化学名称为(1R,2R)-2-2'[五亚甲双(氧羧基乙烯)]双-(1,2,3,4-四氢-6,7-双甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺酸盐。
顺式阿曲库铵药代动力学(一)
* 顺式阿曲库铵为中时强效肌松药
* 其作用强度是阿曲库铵3~4倍，起效迅速时间：2min，峰效应时间：3～5min，作用持续时间：20min
顺式阿曲库铵药代动力学(二)
> 恢复快，恢复指数不受给药总量及给药方式的影响，肌松恢复可预测性好，无蓄积
> 消除半寿期约为24min
> 5%～95%的恢复指数分别约为12.6~14.3min
顺式阿曲库铵药代动力学(三)
* 顺式阿曲库铵主要是通过Hoffman清除(在生理pH值及体温下发生的化学过程)
* 降解为正甲基四氢罂粟碱和单季铵盐丙烯酸盐
* 正甲基四氢罂粟碱通过非特异性酶水解而形成单季铵盐乙醇
顺苯磺酸阿曲库铵降解途径
* A 季铵的Hofmann消除途经
本品结构中季铵对高温不稳定，在高温及放置过程中可能会发生Hofmann消除反应，产生相应的降解产物。
* B酯键断裂途经
本品结构中的酯键对酸、碱皆不稳定，易水解开链产生相应的酸和醇等杂质。
顺式阿曲库铵药代动力学(四)
* 代谢物不具有运动终板阻滞作用
* 其80%的消除主要通过Hoffman消除
* 15%以原型从肾脏排泄
* 仅5%靠酯酶水解
顺式阿曲库铵药代动力学(五)
* 顺式阿曲库铵代谢不受肝肾功能及年龄的影响
* 大剂量使用也不释放组胺
* 无血流动力学改变，不影响血压
* 适于老人、儿童、肝肾功能不全患者、严重心血管疾病及ICU病人
顺式阿曲库铵药效动力学
1、顺式阿曲库铵对血流动力学的影响轻微
2、顺式阿曲库铵剂量增大，其起效时间明显缩短
3、顺式阿曲库铵起效和恢复的优点对老年患者同样有效
4、顺式阿曲库铵对肝肾功能减退者无影响
顺式阿曲库铵药效动力学(一)
* 将首次剂量进行对数转换，将TOF第一次反应(T1)抑制百分率进行概率单位转换(Probit)，用直线回归方法建立顺式阿曲库铵剂量-反应曲线，计算其ED50、ED75、ED90和ED95值。
* 顺式阿曲库铵起效时间在老年组和非老年组之间无显著性差异
* 维库溴铵老年组起效时间明显长于非老年组( P <0.05) ，肌松效应恢复各项参数老年组均明显长于其非老年组( P < 0.05)
药物作用比较
顺式阿曲库铵的适应证
* 适用于需要肌肉松弛手术全麻
* 在重症监护病房(ICU)用于松弛骨骼肌，辅助气管插管和机械通气
* 蓄积作用弱，术后肌张力容易恢复到0.70甚至0.90以上，不至发生肌松药残留作用
顺式阿曲库铵是目前常用肌松药较理想肌松药
维库溴铵代谢依赖肝肾，故肝肾功能减退者使用受限
阿曲库胺大剂量(2×ED95)时，可诱发大量组胺释放
顺式阿曲库铵作为一种新型强效中时效非去极化肌松药，既具有阿曲库铵非器官依赖性的代谢特点，又具有维库溴铵对心血管影响小的优点；等效剂量下顺式阿曲库铵代谢产物正甲基四氢罂粟碱仅为阿曲库铵十分之一，避免了可能中枢神经系统不良反应； 3ED95诱导剂量应用于婴、幼儿和儿童均安全有效，其起效和插管条件均较2ED95优，起效更快，临床阻滞时间长；其肌松恢复时间与剂量大小、年龄段无关，是一起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、代谢不依赖于肝肾功能，无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的较为理想的肌松药。
注意事项
已知对顺式阿曲库铵、阿曲库铵或苯磺酸过敏及对本品中任何成份过敏者禁止使用
目前已有2岁以下儿童用药的资料
禁用于孕妇，本品及代谢物是否分泌到人乳尚不可知
用法用量
顺式阿曲库铵室温稳定的原理
(1)当药物分子和辅料共存时，其中辅料分子大大 过量。由于辅料分子本身具有多羟基官能团，容易通过分子间氢键作用形成一个疏水空键。如果药物分子刚巧能够被包裹，处在疏水环境中，酯解和Hoffman降解即不容易进行。
(2)事实上糖苷键可以理解为缩醛结构。当体系是酸性条件，缩醛中氧原子容易质子化，如果水分子接着对碳原子核进攻生成半缩醛，导致糖苷键的破坏。
通常情况，在酸性条件下，缩醛的水合速度是大大超过酯基的水解速度。所以说，正是由于糖苷键的优先水解，抑制药物分子中酯基水解。
1、最大限度减少药品与水接触
2、减少与H+接触
3、减少与OH-接触
4、相对适宜的温度
顺式阿曲库铵室温稳定原理
示意图......（后略) ......
顺式阿曲库铵的临床应用
内容概要
* 肌松药的发展史
* 肌松药的基本知识
* 理想肌松药的特点
* 顺式阿曲库铵的药理作用及临床优势
一、 肌松药发展的历史
* 1516年，Peter Martyr d'Anghera 记载了箭毒。
* 1811年，Bancraft等证明箭毒通过抑制呼吸使动物致死。
* 1857-1866年，Bernard证明箭毒作用于运动神经系统。
* 1937年，Dale教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩。
1942筒箭毒用于临床
1943Cullen发表了131例临床应用筒箭毒的报告
1954Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍
原因：1)呼吸支持和控制不适当
2)对肌松剂残余作用认识不足
3)没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性
4)没有建立完善的监测
1952琥珀胆碱
1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium
与箭毒比较 ：心血管副作用
长作用时间
1967潘库溴铵
与箭毒比较：心血管副作用小，但可刺激心率和血压，自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞，组织胺释放少
1980s 阿曲库铵/维库溴铵
进展：1)使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实
2)肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用
3)明显改善术后神经肌肉功能恢复
1990s 哌库溴铵/杜什库铵( 长效药 )
优势：没有明显副作用
美维库铵(超短效)/罗库溴铵(中时效、起效快)
1996顺式阿曲库铵 ( atracurium 异构体 )
二、肌松药的基本知识
神经肌肉接头示意图
神经未梢乙酰胆碱的释放
* 动作电位
* 神经未梢去极化
* 突触前膜电压门控Ca2+通道开放
* Ca2+内流
* 囊泡迁移
* 囊泡膜与轴突膜融合
* Ach量子式释放
* Ach与突触后膜受体结合
* 突触后膜去极化
* 肌肉紧张
肌肉松弛药(Muscle Relaxants)
非去极化肌松药
Non-depolarizing Muscular Relaxants
作用机理：
> 此类药能与突触后胆碱(Ach)受体竞争性结合
> 阻碍乙酰胆碱与受体结合，产生肌肉松弛
特点：
* 可与乙酰胆碱受体结合但无活性
* 不影响突触前膜乙酰胆碱的释放
* 首次用药后无肌颤现象
* 其作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗
* 非去极化肌松药的起效时间与强度成反比
代表药：筒箭毒碱、潘库溴铵、维库溴铵等
作用时间
*短效中效长效
* (5-10min) (20 -30min)(45-100min)
肌松药的应用
> 便于气管内插管
> 便于呼吸管理和手术操作
> 全麻肌松，减少并发症
> 降低代谢及体温
> ICU治疗痉挛性疾病
> 消除病员自发呼吸与机械通气对抗
特殊环境下肌松药的应用
1.日间手术( Day Case )
理想用于日间手术的肌松药(3short)
?起效快
?作用时间短
?恢复快,可逆转或不需逆转
?无组胺释放
?血流动力学稳定
重症监护病房 ICU
危重病人使用肌松剂超过24-48小时则有许多潜在并发症
问题 用药时间长
器官功能衰竭
重症衰弱
神经功能障碍、肌病
注意? 应用肌松药的适应证必须明确
? 治疗期间应评估连续使用的必要性
? 通过临床评估和周围神经监测，选择最小剂量肌松药
? 同时应用适量镇静镇痛药
? 神经病变、肌病、神经肌肉接头病变
? 其他危险因素：败血症、大剂量激素
? 避免医源性神经肌肉功能损伤
肌松药反应的评估¨C区域性箭毒实验( RCT)
是一标准测试方法，可定量测出神经-肌肉接头对非
去极化肌松药的反应。
方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注后用9Hz刺激尺神经3s观察手部肌电图的反应。
结果：反应小，衰减大--提示病人对非去极化肌松药敏感；反应大，衰减小--提示病人对非去极化肌松药阻抗
一般肌松药常见不良反应
1、植物神经系统作用
* 原因： 肌松药阻滞/兴奋神经肌肉接头以外的胆碱能受体(烟碱样受体和毒蕈碱样受体)
2、组胺释放
*快速静注肌松药均可引起组织肥大细胞和嗜硷性粒细胞释放组胺，其程度因药物、注射速度和是否使用组胺受体阻滞剂有所不同
阿曲库铵(atracurium)
* 阿曲库铵(卡肌宁)，为季铵酯类、中效非去极化肌松药
* 起效时间：3分钟内；峰效应时间：3~5分钟；作用持续时间：20~35分钟
* 通过霍夫曼降解，无肝肾损害，重复或连续给药无蓄积作用
* 平衡麻醉下给予大剂量(0.6mg/kg)，出现组织胺释放：低血压和心率增快，皮肤潮红、支气管痉挛、心动过缓、过敏性休克
霍夫曼(Hoffman)降解
* 霍夫曼降解过程为单纯的化学反应，是在生理pH及温度下，被自发水解代谢而消除，无需肝、肾和酶参与
* 通过分子裂解失去正电荷，破坏了神经肌肉阻滞活性所必需双四价结构
* 形成无明显肌松活性和无心血管作用的正甲基四氢罂粟碱(Laudanosine)和其它产物
* 阿曲库铵代谢迅速，注药后5～10分钟血中即出现正甲基四氢罂粟碱
三、理想肌松药的特点
* 属于非去极化肌松药
* 起效迅速
* 时效短
* 作用强
* 恢复快
* 无蓄积
* 无组胺释放
* 无心血管不良反应
* 代谢产物无药理活性
* 其作用可被抗胆碱酯酶药物逆转
四、顺式阿曲库铵(Cis-atracurium)
注射用顺式苯磺酸阿曲库铵
Cis-atracurium Besylate for Injection
【分子式】C65H82N2O18S2;
【分子量】 1243.49
【性状】白色无定型粉末，有引湿性，无臭
* 阿曲库铵是一种包括4个旋光(或称手性)中心(Chiral Centres)对称的苄异喹琳化合物，由10种同分子异构体组成，分别属于三类立体异构形式，即顺一顺式，顺一反式和反一反式。
* 顺式阿曲库铵是十种同分异构体的一种，为顺式旋光异构体。约占阿曲库铵混合物总量的15%，其化学名称为(1R,2R)-2-2'[五亚甲双(氧羧基乙烯)]双-(1,2,3,4-四氢-6,7-双甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺酸盐。
顺式阿曲库铵药代动力学(一)
* 顺式阿曲库铵为中时强效肌松药
* 其作用强度是阿曲库铵3~4倍，起效迅速时间：2min，峰效应时间：3～5min，作用持续时间：20min
顺式阿曲库铵药代动力学(二)
> 恢复快，恢复指数不受给药总量及给药方式的影响，肌松恢复可预测性好，无蓄积
> 消除半寿期约为24min
> 5%～95%的恢复指数分别约为12.6~14.3min
顺式阿曲库铵药代动力学(三)
* 顺式阿曲库铵主要是通过Hoffman清除(在生理pH值及体温下发生的化学过程)
* 降解为正甲基四氢罂粟碱和单季铵盐丙烯酸盐
* 正甲基四氢罂粟碱通过非特异性酶水解而形成单季铵盐乙醇
顺苯磺酸阿曲库铵降解途径
* A 季铵的Hofmann消除途经
本品结构中季铵对高温不稳定，在高温及放置过程中可能会发生Hofmann消除反应，产生相应的降解产物。
* B酯键断裂途经
本品结构中的酯键对酸、碱皆不稳定，易水解开链产生相应的酸和醇等杂质。
顺式阿曲库铵药代动力学(四)
* 代谢物不具有运动终板阻滞作用
* 其80%的消除主要通过Hoffman消除
* 15%以原型从肾脏排泄
* 仅5%靠酯酶水解
顺式阿曲库铵药代动力学(五)
* 顺式阿曲库铵代谢不受肝肾功能及年龄的影响
* 大剂量使用也不释放组胺
* 无血流动力学改变，不影响血压
* 适于老人、儿童、肝肾功能不全患者、严重心血管疾病及ICU病人
顺式阿曲库铵药效动力学
1、顺式阿曲库铵对血流动力学的影响轻微
2、顺式阿曲库铵剂量增大，其起效时间明显缩短
3、顺式阿曲库铵起效和恢复的优点对老年患者同样有效
4、顺式阿曲库铵对肝肾功能减退者无影响
顺式阿曲库铵药效动力学(一)
* 将首次剂量进行对数转换，将TOF第一次反应(T1)抑制百分率进行概率单位转换(Probit)，用直线回归方法建立顺式阿曲库铵剂量-反应曲线，计算其ED50、ED75、ED90和ED95值。
* 顺式阿曲库铵起效时间在老年组和非老年组之间无显著性差异
* 维库溴铵老年组起效时间明显长于非老年组( P <0.05) ，肌松效应恢复各项参数老年组均明显长于其非老年组( P < 0.05)
药物作用比较
顺式阿曲库铵的适应证
* 适用于需要肌肉松弛手术全麻
* 在重症监护病房(ICU)用于松弛骨骼肌，辅助气管插管和机械通气
* 蓄积作用弱，术后肌张力容易恢复到0.70甚至0.90以上，不至发生肌松药残留作用
顺式阿曲库铵是目前常用肌松药较理想肌松药
维库溴铵代谢依赖肝肾，故肝肾功能减退者使用受限
阿曲库胺大剂量(2×ED95)时，可诱发大量组胺释放
顺式阿曲库铵作为一种新型强效中时效非去极化肌松药，既具有阿曲库铵非器官依赖性的代谢特点，又具有维库溴铵对心血管影响小的优点；等效剂量下顺式阿曲库铵代谢产物正甲基四氢罂粟碱仅为阿曲库铵十分之一，避免了可能中枢神经系统不良反应； 3ED95诱导剂量应用于婴、幼儿和儿童均安全有效，其起效和插管条件均较2ED95优，起效更快，临床阻滞时间长；其肌松恢复时间与剂量大小、年龄段无关，是一起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、代谢不依赖于肝肾功能，无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的较为理想的肌松药。
注意事项
已知对顺式阿曲库铵、阿曲库铵或苯磺酸过敏及对本品中任何成份过敏者禁止使用
目前已有2岁以下儿童用药的资料
禁用于孕妇，本品及代谢物是否分泌到人乳尚不可知
用法用量
顺式阿曲库铵室温稳定的原理
(1)当药物分子和辅料共存时，其中辅料分子大大 过量。由于辅料分子本身具有多羟基官能团，容易通过分子间氢键作用形成一个疏水空键。如果药物分子刚巧能够被包裹，处在疏水环境中，酯解和Hoffman降解即不容易进行。
(2)事实上糖苷键可以理解为缩醛结构。当体系是酸性条件，缩醛中氧原子容易质子化，如果水分子接着对碳原子核进攻生成半缩醛，导致糖苷键的破坏。
通常情况，在酸性条件下，缩醛的水合速度是大大超过酯基的水解速度。所以说，正是由于糖苷键的优先水解，抑制药物分子中酯基水解。
1、最大限度减少药品与水接触
2、减少与H+接触
3、减少与OH-接触
4、相对适宜的温度
顺式阿曲库铵室温稳定原理
示意图......（后略) ......
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