贯彻《中国成人血脂异常防治指南》--血脂康临床应用的中国专家共识(讨论稿） .doc
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贯彻《中国成人血脂异常防治指南》--血脂康临床应用的中国专家共识(讨论稿)
一、背景
心血管疾病(含TIA与脑卒中)已成为已成为当今社会患病率、致死率和致残率最高的疾病。近年来由于不健康的生活方式的流行，心血管疾病的危险因素迅速增加。其中，血脂异常，尤其是胆固醇(TC)异常患者的急剧增加是导致心血管疾病最重要的原因之一。2002年中国居民营养与健康状况调查显示,中国血脂异常患者达1.6亿。我国的队列研究表明，TC或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是我国冠心病的独立危险因素，因此，干预血脂异常是防治心血管疾病的重要措施。
2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，对指导我国临床医生干预血脂异常，防治心血管疾病具有重要意义。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)是在我国首次完成的大规模、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验，证明了血脂康对中国人群明确的调脂作用和良好的安全性，并明显降低死亡率，减少心血管事件。基于我国心肌梗死患者的临床研究证据，指南把血脂康推荐为调脂治疗药物之一。为了贯彻落实指南，使更多的临床医师更充分了解、合理使用血脂康，中国医师协会心血管内科医师分会特邀来自全国的心血管病专家起草了《血脂康临床应用中国专家共识》。
二、血脂康的有效成分，药代动力学及作用机理
1. 血脂康的有效成分
血脂康由特制红曲发酵精制而成，含有13种天然Monacolins(即MonacolinK酸式、MonacolinK酯式、及Monacolin L、J、M、X的混合物)，即他汀同系物，总含量达24mg/1200 mg 以上，大多数成分有调脂作用[1].MonacolinK酯式是闭环洛伐他汀，含量为10mg/1200 mg，结构与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀相同，需在肝脏转化为开环洛伐他汀发挥作用。MonacolinK酸式是开环洛伐他汀，是血脂康发酵的特有成分，可以直接发挥作用，其它洛伐他汀药物不具备此特点。
血脂康的发酵产物中含有8%的不饱和脂肪酸，其中亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸分别占48.12%、28.78%、18.61%及4.49%，甾醇0.3%、生物碱类0.35%、18种氨基酸2.55%和黄酮类物质含量约0.045%。血脂康中三种类型的甾醇类成分均为多羟基多烯甾醇，其中6-羟基甾醇为血脂康所特有，是血脂康区别与其他红曲的特点。
血脂康发酵采用了欧美国家普遍认可的先进的质量控制技术高效液相指纹图谱，以保证有效成分含量稳定及纯天然品质。血脂康胶囊的指纹图谱(图1)清晰显示了他汀吸收峰、色素吸收峰、甾醇吸收峰，证明血脂康中不但含有他汀类物质还含有多种有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。
图1 血脂康的高效液相指纹图谱
2. 血脂康药代动力学研究
评价血脂康药代动力学特征的研究在我国中药研究中处于领先水平[2] ，研究显示：血脂康(1200mg)中洛伐他汀最大血浆浓度高于洛伐他汀片(20mg)，排除速度快于洛伐他汀片(图2)；血脂康中洛伐他汀酸最大血浆浓度是洛伐他汀片的2倍(图3)；还原酶活性时间曲线显示血脂康抑制HMG-CoA作用的等效剂量是洛伐他汀片的3倍。(图4)
血脂康的药代动力学研究显示，血脂康(1200mg)比洛伐他汀(20mg)口服达峰时间快、血浆峰浓度大，生物利用度优于洛伐他汀。临床上观察到血脂康疗效优于单纯洛伐他汀。可能与血脂康的其它成分促进了血脂康中洛伐他汀等有效成分的吸收有关。
图2 洛伐他汀时间浓度曲线
图3 洛伐他汀酸的时间浓度曲线
图4 HMG-COA还原酶活性时间曲线
3. 血脂康的作用机理的研究
根据现有研究结果，血脂康的部分作用机理包括：1)抑制内源性胆固醇合成。2)麦角甾醇竞争性干扰胆固醇的吸收，在使外源性胆固醇吸收减少的同时转化成维生素D,可促进老年人对钙、磷的吸收；对细胞膜的完整性,膜结合酶的活性,膜的流动性,细胞活力具有重要作用，并可能抑制肿瘤。3)其中的不饱和脂肪酸抑制甘油三酯(TG)合成；4)所含的异黄酮，具有部分雌激素样作用[3]，可能有降脂、抗血栓、调节免疫功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌增殖、舒张血管等作用[4]；5)所含有的氨基酸成分具有降脂、降糖、心肌保护、调节免疫功能、降低血压、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、解毒作用[5]；6)其中的微量元素具有多种保护作用[6]。
血脂康富含天然他汀类物质，包括洛伐他汀等13种他汀同系物，大多数成分均有调脂活性。动物实验及人体药物动力学研究结果表明，血脂康对HMG-CoA还原酶活性的抑制优于洛伐他汀[7]。血脂康的多种有效成分使其具有调脂，抗动脉粥样硬化，改善胰岛素抵抗和抑制肿瘤的作用。
4.、血脂康抗动脉粥样硬化作用的实验研究
1)抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，从而抑制病变血管内膜增生，预防动脉粥样硬化进展及血管成形术后的再狭窄[8]；
2)抑制巨噬细胞分泌的MMP-2活性呈剂量依赖性，有助于防止动脉粥样硬化斑块破裂所致的急性临床事件[9]；
3)血脂康对LDL氧化的抑制作用随浓度增加及时间的延长而增强[10]。
4)抑制粘附分子的表达，抑制单核细胞粘附[11]。
5)改善血管内皮功能：血脂康治疗8周后，肱动脉血流介导的血管舒张反应显著增加，血清一氧化氮(NO)水平升高、血浆内皮素(ET)水平降低[12] [13] [14]。
6)降低冠心病患者的C反应蛋白(CRP)水平[15] ，抑制炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块。
7)可通过减少斑块内的脂质，进一步促进软斑块的稳定[16]。
8) 促进线粒体氧化磷酸化,减少细胞内氧自由基的产生,同时促进肝细胞线粒体膜去极化,保护线粒体功能[17]，起到抗氧化作用。
三、血脂康的调脂作用特点
1)降低TC、TG、LDL-C，降低载脂蛋白B(ApoB)，降低Lp(a)，升高HDL-C，升高载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)；
2)降低小而密LDL-C [18]；
3)降低氧化型LDL(ox-LDL)水平；
4)降低餐后TG水平[19]。
血脂康适用于高胆固醇血症，轻、中度混和性高脂血症，轻、中度甘油三酯血症及低高密度脂蛋白血症的血脂异常患者。
四、血脂康的安全性
上市十余年的临床应用及临床试验证据表明，血脂康不良反应少而轻，主要表现为胃肠道不适，实验室检查指标如肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶明显增高少见。目前，尚未发生血脂康引发的横纹肌溶解及其它严重毒副作用。严究显示血脂康适用于老年人群、糖尿病、高血压、脂肪肝、肾病患者的调脂治疗，安全性良好。
五、血脂康的临床试验证据
1.血脂康的二期临床研究
446例高脂血症患者，入选时的血脂基线水平为TC7.08 mmol/L (273.5mg/dl)，LDL-C4.20 mmol/L( 162.2mg/dl)，TG 3.34mmol/L( 296.0mg/dl) ，HDL-C0.93mmol/L (35.9mg/dl)，服用血脂康8周后TC、TG、LDL-C分别降低23.0%，36.5%，28.5%，HDL-C升高19.6%(P均<0.001)[20]。
2.中国冠心病二级预防研究[21](China Coronary Secondary Prevention Study, CCSPS)
是我国唯一的调脂治疗对冠心病二级预防的大规模、前瞻性、随机、双盲安慰剂对照试验，入选4870例冠心病心肌梗死后患者，年龄18-75岁，平均随访4年，最长7年。使用血脂康常规剂量(1200mg/d)或安慰剂。入选时血脂的基线水平TC 5.36mmol/L (207.2mg/dl)，LDL-C3.34mmol/L(129.1mg/dl) ，TG1.85mmol/L (164.2mg/dl) ，HDL-C1.19mmol/L (45.9mg/dl)。CCSPS研究入选的患者TC和LDL-C水平均较低，HDL-C水平较高，符合中国人群血脂水平的流行病学特征。
CCSPS研究观察的终点事件包括：非致死性心肌梗死及冠心病死亡(致死性心肌梗死、冠心病猝死及其他冠心病死亡)；其它事件包括：1)其它心脑血管病事件；2)非心血管病事件(癌症、意外伤亡、自杀)；3)经皮冠状动脉介入术(PCI)/冠状动脉旁路移植术(CABG)的需求；4)各种原因的住院次数与天数；5)总死亡率。
结果显示：与安慰剂组比较，血脂康组TC降低13%，LDL-C降低20%，TG降低15%，HDL-C升高5% (P<0.0000)。终点事件减少45.1%(P<0.0001)，其中急性心肌梗死危险减少56% (P<0.0001)，非致死性急性心肌梗死危险减少61% (P<0.0001)；冠心病死亡率降低31%(P=0.0048)；其它事件减少31%(P=0.0004)，肿瘤死亡危险减少55% (P=0.0138)，肿瘤发生率降低36% (P=0.0501)；PCI/CABG减少33% (P=0.0097)；总死亡率降低33%(P=0.0003)。研究证明长期服用血脂康常规剂量,可明显使血脂轻、中度增高的中国心肌梗死患者获益。
3.CCSPS不良反应
在CCSPS研究中，所发生的不良反应轻微14，主要表现为胃肠道不适和过敏反应，其中血脂康组43例次，安慰剂组发生39例次，两组比较差异无统计学意义(P＝0.6842)(表1)。实验室指标包括肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)异常者的比例在两组间也无差别，无CK升高5倍以上、肌病或横纹肌溶解症发生(表2)。
表1. 临床不良事件
不良事件安慰剂组 (n=2441)血脂康组 (n=2429)p值n次/1000人n次/1000人胃肠道反应145.7208.20.3469精神神经症状62.520.80.1586过敏反应83.3114.50.4840肌无力或肌痛41.652.10.7332性功能障碍52.000.00.0253关节痛00.020.80.1573排尿困难10.400.00.3174皮下血肿0020.80.3174其它10.410.40.9972总 计3916.04317.70.6842
表2 实验室指标异常情况比较
指标安慰剂组(n=2441)血脂康组(n=2429)组间差值
(%)p值例数%例数%ALT (>ULN×3) 220.90150.62 -31.110.2542CK>ULN×5 20.08 00.00-100.000.4999>ULN×10 10.04 00.00-100.001.0000Cr(>ULN×3)893.651044.28 17.260.2557BUN(>ULN)1315.371245.10 -5.030.6819
4.CCSPS老年亚组研究
对CCSPS中2550例老年和2320例非老年心肌梗死患者的对比分析显示[22]，老年患者各类临床事件的发生率远高于非老年患者。在60-75岁的老年亚组中，与治疗前血脂水平比较，血脂康治疗组TC水平下降14%，LDL-C水平下降20%，TG水平下降15%，与安慰剂组相比，差异均有统计学意义。老年患者从血脂康治疗中获益更多，使老年患者的总死亡危险降低35%，而非老年患者降低29%；冠心病死亡的危险在老年患者中降低34%，而非老年患者降低23%；肿瘤死亡的危险在老年患者中降低58%，而在非老年患者中降低49%；需行PCI或CABG在老年患者中减少51%，而在非老年患者中减少12%。对1445例65-75岁的CCSPS老年亚组分析结果表明，使用血脂康治疗可有效降低脑卒中的发病危险44.1%(P=0.04)[23]。长期服用有助于脑卒中的预防。
CCSPS老年亚组的结果提示血脂康组与安慰剂组相比，不良反应及实验室指标异常均无统计学意义。血脂康可改善老年患者的生存质量并提高生存率，对老年患者的血脂异常安全有效。由于老年患者存在不同程度的肝肾功能减退，常为多种疾病并存而服用多种药物，更易发生严重不良反应，应兼顾疗效与安全性。因此，血脂康用于老年人群安全有效。
5.CCSPS其他亚组分析
在CCSPS中，2704例冠心病合并高血压亚组的干预结果显示[24]，血脂康调脂治疗使合并高血压患者的冠心病事件降低44.0%(P<0.0001)、一般事件降低31.5%(P=0.0046)、总死亡的危险降低35.8%(P=0.0012)。血脂康治疗组1363例患者中791例合并应用β受体阻断剂(58.03%)，710例合并应用ACEI类药物(52.09%)，598例合用钙拮抗剂(43.87%)；长期服用血脂康后，不良反应及实验室指标与安慰剂组比较无显著差别。提示血脂康常规剂量可有效减少冠心病合并高血压患者心脑血管疾病的危险，与降压药物合用安全性好。
在CCSPS中的591例合并糖尿病的冠心病患者的亚组分析[25]发现，冠心病合并糖尿病患者的各类临床事件的发生率高于无糖尿病史的冠心病患者。血脂康治疗使冠心病事件减少51%(P=0.0008)，死亡事件减少44% (P=0.0246)；脑卒中、肿瘤、需行PCI/CABG等一般事件减少20%。
六、专家建议
调脂治疗是防治心血管疾病的重要综合措施之一。我们应认真学习、领会、宣传《中国成人血脂异常防治指南》，重视中国人群流行病学和循证医学证据，根据血脂异常患者的危险分层决定合理的治疗方案。对中、低危患者及基线血脂水平正常或轻度异常的高危患者，选择调脂药物时应兼顾效益与风险。同时，重视多种危险因素的综合控制，长期坚持用药，最终达到减少事件和延长生命的目标。
血脂康由红曲发酵产生，含有洛伐他汀及其他多种有效成分使其具有综合调脂作用，并可能存在调脂之外的保护作用，建议为心血管疾病一级、二级预防用药选择。血脂康可有效降低轻、中度增高的胆固醇，同时具有降低甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇的作用，可用于以胆固醇增高为主的混合性血脂异常患者。主要应用于血脂水平不高或轻度异常的心血管病高危患者及胆固醇轻中度升高的中、低危人群。血脂康对老年患者安全、有效，适于长期服用。......（后略) ......
贯彻《中国成人血脂异常防治指南》--血脂康临床应用的中国专家共识(讨论稿)
一、背景
心血管疾病(含TIA与脑卒中)已成为已成为当今社会患病率、致死率和致残率最高的疾病。近年来由于不健康的生活方式的流行，心血管疾病的危险因素迅速增加。其中，血脂异常，尤其是胆固醇(TC)异常患者的急剧增加是导致心血管疾病最重要的原因之一。2002年中国居民营养与健康状况调查显示,中国血脂异常患者达1.6亿。我国的队列研究表明，TC或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是我国冠心病的独立危险因素，因此，干预血脂异常是防治心血管疾病的重要措施。
2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，对指导我国临床医生干预血脂异常，防治心血管疾病具有重要意义。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)是在我国首次完成的大规模、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验，证明了血脂康对中国人群明确的调脂作用和良好的安全性，并明显降低死亡率，减少心血管事件。基于我国心肌梗死患者的临床研究证据，指南把血脂康推荐为调脂治疗药物之一。为了贯彻落实指南，使更多的临床医师更充分了解、合理使用血脂康，中国医师协会心血管内科医师分会特邀来自全国的心血管病专家起草了《血脂康临床应用中国专家共识》。
二、血脂康的有效成分，药代动力学及作用机理
1. 血脂康的有效成分
血脂康由特制红曲发酵精制而成，含有13种天然Monacolins(即MonacolinK酸式、MonacolinK酯式、及Monacolin L、J、M、X的混合物)，即他汀同系物，总含量达24mg/1200 mg 以上，大多数成分有调脂作用[1].MonacolinK酯式是闭环洛伐他汀，含量为10mg/1200 mg，结构与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀相同，需在肝脏转化为开环洛伐他汀发挥作用。MonacolinK酸式是开环洛伐他汀，是血脂康发酵的特有成分，可以直接发挥作用，其它洛伐他汀药物不具备此特点。
血脂康的发酵产物中含有8%的不饱和脂肪酸，其中亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸分别占48.12%、28.78%、18.61%及4.49%，甾醇0.3%、生物碱类0.35%、18种氨基酸2.55%和黄酮类物质含量约0.045%。血脂康中三种类型的甾醇类成分均为多羟基多烯甾醇，其中6-羟基甾醇为血脂康所特有，是血脂康区别与其他红曲的特点。
血脂康发酵采用了欧美国家普遍认可的先进的质量控制技术高效液相指纹图谱，以保证有效成分含量稳定及纯天然品质。血脂康胶囊的指纹图谱(图1)清晰显示了他汀吸收峰、色素吸收峰、甾醇吸收峰，证明血脂康中不但含有他汀类物质还含有多种有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。
图1 血脂康的高效液相指纹图谱
2. 血脂康药代动力学研究
评价血脂康药代动力学特征的研究在我国中药研究中处于领先水平[2] ，研究显示：血脂康(1200mg)中洛伐他汀最大血浆浓度高于洛伐他汀片(20mg)，排除速度快于洛伐他汀片(图2)；血脂康中洛伐他汀酸最大血浆浓度是洛伐他汀片的2倍(图3)；还原酶活性时间曲线显示血脂康抑制HMG-CoA作用的等效剂量是洛伐他汀片的3倍。(图4)
血脂康的药代动力学研究显示，血脂康(1200mg)比洛伐他汀(20mg)口服达峰时间快、血浆峰浓度大，生物利用度优于洛伐他汀。临床上观察到血脂康疗效优于单纯洛伐他汀。可能与血脂康的其它成分促进了血脂康中洛伐他汀等有效成分的吸收有关。
图2 洛伐他汀时间浓度曲线
图3 洛伐他汀酸的时间浓度曲线
图4 HMG-COA还原酶活性时间曲线
3. 血脂康的作用机理的研究
根据现有研究结果，血脂康的部分作用机理包括：1)抑制内源性胆固醇合成。2)麦角甾醇竞争性干扰胆固醇的吸收，在使外源性胆固醇吸收减少的同时转化成维生素D,可促进老年人对钙、磷的吸收；对细胞膜的完整性,膜结合酶的活性,膜的流动性,细胞活力具有重要作用，并可能抑制肿瘤。3)其中的不饱和脂肪酸抑制甘油三酯(TG)合成；4)所含的异黄酮，具有部分雌激素样作用[3]，可能有降脂、抗血栓、调节免疫功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌增殖、舒张血管等作用[4]；5)所含有的氨基酸成分具有降脂、降糖、心肌保护、调节免疫功能、降低血压、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、解毒作用[5]；6)其中的微量元素具有多种保护作用[6]。
血脂康富含天然他汀类物质，包括洛伐他汀等13种他汀同系物，大多数成分均有调脂活性。动物实验及人体药物动力学研究结果表明，血脂康对HMG-CoA还原酶活性的抑制优于洛伐他汀[7]。血脂康的多种有效成分使其具有调脂，抗动脉粥样硬化，改善胰岛素抵抗和抑制肿瘤的作用。
4.、血脂康抗动脉粥样硬化作用的实验研究
1)抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，从而抑制病变血管内膜增生，预防动脉粥样硬化进展及血管成形术后的再狭窄[8]；
2)抑制巨噬细胞分泌的MMP-2活性呈剂量依赖性，有助于防止动脉粥样硬化斑块破裂所致的急性临床事件[9]；
3)血脂康对LDL氧化的抑制作用随浓度增加及时间的延长而增强[10]。
4)抑制粘附分子的表达，抑制单核细胞粘附[11]。
5)改善血管内皮功能：血脂康治疗8周后，肱动脉血流介导的血管舒张反应显著增加，血清一氧化氮(NO)水平升高、血浆内皮素(ET)水平降低[12] [13] [14]。
6)降低冠心病患者的C反应蛋白(CRP)水平[15] ，抑制炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块。
7)可通过减少斑块内的脂质，进一步促进软斑块的稳定[16]。
8) 促进线粒体氧化磷酸化,减少细胞内氧自由基的产生,同时促进肝细胞线粒体膜去极化,保护线粒体功能[17]，起到抗氧化作用。
三、血脂康的调脂作用特点
1)降低TC、TG、LDL-C，降低载脂蛋白B(ApoB)，降低Lp(a)，升高HDL-C，升高载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)；
2)降低小而密LDL-C [18]；
3)降低氧化型LDL(ox-LDL)水平；
4)降低餐后TG水平[19]。
血脂康适用于高胆固醇血症，轻、中度混和性高脂血症，轻、中度甘油三酯血症及低高密度脂蛋白血症的血脂异常患者。
四、血脂康的安全性
上市十余年的临床应用及临床试验证据表明，血脂康不良反应少而轻，主要表现为胃肠道不适，实验室检查指标如肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶明显增高少见。目前，尚未发生血脂康引发的横纹肌溶解及其它严重毒副作用。严究显示血脂康适用于老年人群、糖尿病、高血压、脂肪肝、肾病患者的调脂治疗，安全性良好。
五、血脂康的临床试验证据
1.血脂康的二期临床研究
446例高脂血症患者，入选时的血脂基线水平为TC7.08 mmol/L (273.5mg/dl)，LDL-C4.20 mmol/L( 162.2mg/dl)，TG 3.34mmol/L( 296.0mg/dl) ，HDL-C0.93mmol/L (35.9mg/dl)，服用血脂康8周后TC、TG、LDL-C分别降低23.0%，36.5%，28.5%，HDL-C升高19.6%(P均<0.001)[20]。
2.中国冠心病二级预防研究[21](China Coronary Secondary Prevention Study, CCSPS)
是我国唯一的调脂治疗对冠心病二级预防的大规模、前瞻性、随机、双盲安慰剂对照试验，入选4870例冠心病心肌梗死后患者，年龄18-75岁，平均随访4年，最长7年。使用血脂康常规剂量(1200mg/d)或安慰剂。入选时血脂的基线水平TC 5.36mmol/L (207.2mg/dl)，LDL-C3.34mmol/L(129.1mg/dl) ，TG1.85mmol/L (164.2mg/dl) ，HDL-C1.19mmol/L (45.9mg/dl)。CCSPS研究入选的患者TC和LDL-C水平均较低，HDL-C水平较高，符合中国人群血脂水平的流行病学特征。
CCSPS研究观察的终点事件包括：非致死性心肌梗死及冠心病死亡(致死性心肌梗死、冠心病猝死及其他冠心病死亡)；其它事件包括：1)其它心脑血管病事件；2)非心血管病事件(癌症、意外伤亡、自杀)；3)经皮冠状动脉介入术(PCI)/冠状动脉旁路移植术(CABG)的需求；4)各种原因的住院次数与天数；5)总死亡率。
结果显示：与安慰剂组比较，血脂康组TC降低13%，LDL-C降低20%，TG降低15%，HDL-C升高5% (P<0.0000)。终点事件减少45.1%(P<0.0001)，其中急性心肌梗死危险减少56% (P<0.0001)，非致死性急性心肌梗死危险减少61% (P<0.0001)；冠心病死亡率降低31%(P=0.0048)；其它事件减少31%(P=0.0004)，肿瘤死亡危险减少55% (P=0.0138)，肿瘤发生率降低36% (P=0.0501)；PCI/CABG减少33% (P=0.0097)；总死亡率降低33%(P=0.0003)。研究证明长期服用血脂康常规剂量,可明显使血脂轻、中度增高的中国心肌梗死患者获益。
3.CCSPS不良反应
在CCSPS研究中，所发生的不良反应轻微14，主要表现为胃肠道不适和过敏反应，其中血脂康组43例次，安慰剂组发生39例次，两组比较差异无统计学意义(P＝0.6842)(表1)。实验室指标包括肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)异常者的比例在两组间也无差别，无CK升高5倍以上、肌病或横纹肌溶解症发生(表2)。
表1. 临床不良事件
不良事件安慰剂组 (n=2441)血脂康组 (n=2429)p值n次/1000人n次/1000人胃肠道反应145.7208.20.3469精神神经症状62.520.80.1586过敏反应83.3114.50.4840肌无力或肌痛41.652.10.7332性功能障碍52.000.00.0253关节痛00.020.80.1573排尿困难10.400.00.3174皮下血肿0020.80.3174其它10.410.40.9972总 计3916.04317.70.6842
表2 实验室指标异常情况比较
指标安慰剂组(n=2441)血脂康组(n=2429)组间差值
(%)p值例数%例数%ALT (>ULN×3) 220.90150.62 -31.110.2542CK>ULN×5 20.08 00.00-100.000.4999>ULN×10 10.04 00.00-100.001.0000Cr(>ULN×3)893.651044.28 17.260.2557BUN(>ULN)1315.371245.10 -5.030.6819
4.CCSPS老年亚组研究
对CCSPS中2550例老年和2320例非老年心肌梗死患者的对比分析显示[22]，老年患者各类临床事件的发生率远高于非老年患者。在60-75岁的老年亚组中，与治疗前血脂水平比较，血脂康治疗组TC水平下降14%，LDL-C水平下降20%，TG水平下降15%，与安慰剂组相比，差异均有统计学意义。老年患者从血脂康治疗中获益更多，使老年患者的总死亡危险降低35%，而非老年患者降低29%；冠心病死亡的危险在老年患者中降低34%，而非老年患者降低23%；肿瘤死亡的危险在老年患者中降低58%，而在非老年患者中降低49%；需行PCI或CABG在老年患者中减少51%，而在非老年患者中减少12%。对1445例65-75岁的CCSPS老年亚组分析结果表明，使用血脂康治疗可有效降低脑卒中的发病危险44.1%(P=0.04)[23]。长期服用有助于脑卒中的预防。
CCSPS老年亚组的结果提示血脂康组与安慰剂组相比，不良反应及实验室指标异常均无统计学意义。血脂康可改善老年患者的生存质量并提高生存率，对老年患者的血脂异常安全有效。由于老年患者存在不同程度的肝肾功能减退，常为多种疾病并存而服用多种药物，更易发生严重不良反应，应兼顾疗效与安全性。因此，血脂康用于老年人群安全有效。
5.CCSPS其他亚组分析
在CCSPS中，2704例冠心病合并高血压亚组的干预结果显示[24]，血脂康调脂治疗使合并高血压患者的冠心病事件降低44.0%(P<0.0001)、一般事件降低31.5%(P=0.0046)、总死亡的危险降低35.8%(P=0.0012)。血脂康治疗组1363例患者中791例合并应用β受体阻断剂(58.03%)，710例合并应用ACEI类药物(52.09%)，598例合用钙拮抗剂(43.87%)；长期服用血脂康后，不良反应及实验室指标与安慰剂组比较无显著差别。提示血脂康常规剂量可有效减少冠心病合并高血压患者心脑血管疾病的危险，与降压药物合用安全性好。
在CCSPS中的591例合并糖尿病的冠心病患者的亚组分析[25]发现，冠心病合并糖尿病患者的各类临床事件的发生率高于无糖尿病史的冠心病患者。血脂康治疗使冠心病事件减少51%(P=0.0008)，死亡事件减少44% (P=0.0246)；脑卒中、肿瘤、需行PCI/CABG等一般事件减少20%。
六、专家建议
调脂治疗是防治心血管疾病的重要综合措施之一。我们应认真学习、领会、宣传《中国成人血脂异常防治指南》，重视中国人群流行病学和循证医学证据，根据血脂异常患者的危险分层决定合理的治疗方案。对中、低危患者及基线血脂水平正常或轻度异常的高危患者，选择调脂药物时应兼顾效益与风险。同时，重视多种危险因素的综合控制，长期坚持用药，最终达到减少事件和延长生命的目标。
血脂康由红曲发酵产生，含有洛伐他汀及其他多种有效成分使其具有综合调脂作用，并可能存在调脂之外的保护作用，建议为心血管疾病一级、二级预防用药选择。血脂康可有效降低轻、中度增高的胆固醇，同时具有降低甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇的作用，可用于以胆固醇增高为主的混合性血脂异常患者。主要应用于血脂水平不高或轻度异常的心血管病高危患者及胆固醇轻中度升高的中、低危人群。血脂康对老年患者安全、有效，适于长期服用。......（后略) ......
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