舒张性心力衰竭

    近年来临床观察发现，在具有典型心力衰竭(心衰)临床表现的患者，约 30-40%的患者左室射

    血分数正常或仅轻度降低。对这些患者，近来的认识趋向一致，即舒张性心衰是他们的主要问题，从

    而扩展了我们对心衰的认识。对舒张性心衰的概念、发生机制和治疗加以了解，对临床充血性心衰的

    处理有重要的意义。

    一、定义

    舒张性心衰(diastolic heart failure, DHF)是一组以具有心力衰竭的症状和体征、射血分数

    正常而舒张功能异常为特征的临床综合症。从概念上讲，舒张性心衰时，心室腔在舒张期不能接受足

    够的血液是由心室舒张性能减低和/或心室僵硬度增加引起的，而不是由前负荷异常引起的。

    舒张功能障碍的患者，临床可以有、也可以无心力衰竭表现，可以伴有、也可以不伴有收缩功能

    异常。舒张期是从心肌不产生力量和收缩到恢复至初始长度的时间过程。当这一过程延长、减慢、或

    者不完整时，即可定义为舒张性心功能不全(diastolic heart dysfunction)。

    二、流行病学资料

    由于目前尚缺少对舒张性心力衰竭的前瞻性临床研究，因而确切地讲，目前尚没有关于舒张性心

    衰较准确的发生率和较可靠的流行病学资料。在左室功能不全研究(SOLVD)中，30%心力衰竭患者的

    左室收缩功能在代偿范围，提示舒张性心衰的发生率约为 30%；在其他一些回顾性的研究中，舒张性

    心力衰竭的发生率在 20%～40%间；社区研究报告则为 50%。

    舒张性心衰的发生与患者的年龄和性别有关。有报道，在 60 岁以下患者舒张性心衰的发生率

    (incidence)为 15～25%，在 60～70 岁患者为 35～40%，而在 70 岁以上的患者高达 50%。这些资料

    表明舒张性心衰的发生随年龄而增加，推测这可能与心肌结构和功能以及神经递质因素随年龄改变有

    关。女性患者的发生率高于男性患者，但原因尚不清楚。

    三、发生机制 引起舒张性心功能不全并导致舒张性心衰的机制很复杂，但从概念上可分为心肌自身的机制和心

    肌以外的机制二部分。前者包括心肌细胞，包绕心肌细胞的细胞外基质和刺激自分泌、旁分泌系统产

    生神经递质的结构和过程。这些机制在导致舒张功能不全和 DHF 的病理生理过程中发挥重要作用。

    (一)心肌细胞

    舒张性心功能不全可由心肌细胞内在的机制引起。这些机制通过以下作用影响细胞内 Ca++的自

    身稳定：1. 清除细胞浆内 Ca++的通道异常，如 Na+-Ca++交换泵和 Ca++泵异常；2. 肌浆网 Ca++ ATP

    酶活性降低，它使肌浆网内 Ca++重摄入异常；3. 调节肌浆网内 Ca++ATP 酶功能的蛋白磷酸化异常，如钙调蛋白，Calsequestrin 等。这些过程的任何一个方面异常都会导致舒张期细胞浆内 Ca++浓度增

    加，Ca++浓度下降延迟和减慢。研究已证实，这些异常可发生在心肌发生病变时，并引起心肌主动舒

    张和被动弹性的异常。

    肌丝收缩蛋白包括粗肌丝蛋白肌动蛋白和细肌丝蛋白肌动蛋白。心肌舒张时，肌球蛋白与肌动蛋

    白分离、Ca++和 TnC 失联、肌浆网将 Ca++主动分离均需要 ATP酶的水解。这一过程、以及与这一过

    程有关的肌丝蛋白、 和 ATP 酶的任何改变都会影响心肌的舒张功能。 因而心肌舒张是一个耗能的过程。

    要维持正常的舒张功能，ATP 水解产物必须保持在一个较低的水平，产生一个相对适当的 ADP/ATP

    比例[8]。当ADP 和Pi 的浓度增高，或 ADP/ATP相对比例增高时，会出现舒张功能不全。磷酸肌酶

    的降低会限制 ADP 到ATP 的再循环，导致能量代谢的异常。

    心肌细胞的骨架蛋白由微管、中间肌丝(desmin)，微肌丝(肌动蛋白)和细胞浆内蛋白(titin,nebulin, a-actin, myomesin, M-protein)组成。研究已发现一些骨架蛋白的改变可影响舒张功能。

    如同型 titin 的改变可改变心肌的舒张功能和心肌的僵硬度。当心肌收缩时，titin 抑制，储存能量，当心肌舒张时，titin 象弹簧一样伸张，消耗能量，提供动力使心肌恢复初始长度。但 titin在舒张

    期的伸张受一定的限制，这可保护心肌细胞的过度拉长。在晚期扩张型心肌病的实验动物发现， titin

    的 isoform和分布发生改变，并引起心肌僵硬度增加[9]。同样，在一些压力负荷模型，也观察到了

    微管的密度和分布发生异常，伴心肌细胞僵硬度增加，当通过物理或化学作用将微管解聚合后可将异

    常的舒张功能改善。 (二)细胞外基质

    细胞外基质的改变可以影响舒张功能。它包括三个主要成分：1. 纤维蛋白，如胶原蛋白Ⅰ，Ⅲ

    和弹性蛋白；2. proteoglycans；和 3. 基础膜蛋白，如胶原纤维Ⅳ，laminin，和 fibronectin。现

    在认为，细胞外基质中导致舒张性心衰最为重要的因素是纤维蛋白。研究已在三个方面证实纤维蛋白

    对舒张性心功能不全和舒张性心衰中发挥重要作用：1. 影响舒张功能的疾病也影响细胞外基质的胶

    原纤维，特别是胶原纤维的数量、几何形状、分布、横向联合程度以及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ的比

    例；2. 对疾病进行治疗，在舒张功能得到纠正时，胶原纤维也恢复正常；3. 在实验动物中[10]，胶

    原代谢的长期改善也伴有舒张功能的改善。其他胶原蛋白、细胞膜蛋白和蛋白多糖(proteoglycans)

    对舒张功能的作用尚没有阐明。

    胶原的生物合成和降解至少受三个方面的调控：1. 物理因素、神经递质和生长因子的转录和调

    节； 2. 蛋白质翻译后的调节， 包括胶原的横向联合； 3. 酶降解作用。 胶原的生物合成受心脏负荷(包

    括前负荷和后负荷)，神经递质的激活(包括 RAS 系统和交感神经系统)和生长因子等的影响。胶原

    的降解受蛋白水解酶的控制。这些酶包括锌依赖蛋白和金属蛋白酶(MMP)家族。胶原在合成和降解

    间的平衡反映了特定病理个体在特定时间的胶原状态。胶原合成、降解及调控过程的异常均已证明可

    引起舒张功能的改变，并导致舒张性心衰的发生。

    (三)神经递质和内皮功能的激活

    急性和长期神经递质和内皮功能的激活能引起舒张功能的改变。肾素-血管紧张素-醛固酮系统

    (RAS)的长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬度。阻断 RAS 可预防或逆

    转胶原纤维的这种增加，并通常减轻心肌的僵硬度。另外，神经递质和内皮功能的急性激活和抑制已

    证明也可改变心肌的舒张和僵硬度[11]。由于它们不可能在这么短的时间内改变细胞外基质，因而它

    们对舒张功能的作用很可能是通过改变心肌细胞的一个或更多的影响舒张功能的机制而起作用的。

    如，对一压力-负荷过重的患者，以 ACE 阻滞剂、NO 供体、或间接内皮依赖的 NO 供体的药物，可引

    起左室压力下降。左室充盈加速、舒张完整，使左室压力-负荷曲线右移，僵硬度下降。另外，心肌还具有周期性地释放 NO的作用，以心内膜下最为明显，并在心肌舒张和充盈时达到高峰。这种短暂

    的 NO 释放也使心肌的舒张性能随心跳而调节[12]。

    四、舒张功能的评价

    左室舒张功能易受各种因素的影响，如左室吸引、心房收缩、左室和右室间的相互作用、心包的

    限制以及心率等均可直接和间接影响心肌的舒张。因此，准确地识别左室舒张功能异常很难。现将常

    用的评价方法介绍如下。

    (一)超声心动图

    经过近二十年来的发展，多普勒超声心动图已成为目前无创评价心室舒张功能最为常用和最为重

    要的方法[13]，它可通过分析 1. 二尖瓣血流图，2. 肺静脉血流图，和 3. 心室充盈方式来评价左室

    的舒张功能 ......