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代谢组学在肿瘤研究中的应用进展.pdf
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    临床口腔医学杂志 2 0 0 8 年 5月第 2 4卷第 5期 J C l i nS t o ma t o l , Ma y , 2 0 0 8 , V o l . 2 4 , No . 5

    代谢组学 (m e t a b o n o m i c s ) 是研究生物体系 (细胞、 组织或生

    物体) 受外部刺激所产生的所有代谢产物的变化的科学[ 1 ] , 主要

    研究体系有生物体液、 生物组织及单个细胞的代谢组, 利用一些

    现代的分析技术, 如 N MR 、 L C - MS 、 G C - MS等, 取得整个研究体

    系的多维数据后,利用模式识别和计算机统计分析寻找其中的

    系统生物学信息。用代谢组学来研究肿瘤, 寻找临床操作无创或

    微创的癌变生物标记物, 有利于鉴定癌变密切相关靶点, 确定肿

    瘤治疗靶标, 解决早期诊断等难题。

    1 代谢组学在肿瘤研究中的优势

    1 . 1 代谢组学在肿瘤研究的中的灵敏性

    基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面研究肿瘤

    的发生机制, 而实际上细胞内许多活动都是发生在代谢层面的。

    随着这些组学研究的深入, 科学家们逐渐认识到: 基因组的变化

    不一定能够得到表达, 从而并不对系统产生影响。某些蛋白的浓

    度会由于外部条件的变化而升高,但由于这个蛋白可能不具备

    活性, 从而也不对系统产生影响。同时, 由于基因或蛋白的功能

    补偿作用,某个基因或蛋白的缺失会由于其它基因或蛋白的存

    在而得到补偿, 最后反应的净结果为零。而小分子的产生和代谢

    才是这一系列事件的最终结果,它能够更准确地反映生物体系

    的状态[ 2 ] 。

    在肿瘤的发生及进展中,肿瘤细胞中的微小变化都会引起

    代谢物中的" 延增效应" , 产生大量的异乎寻常的代谢物[ 3 ] , 因此,用代谢组学进行肿瘤的早期诊断其灵敏性更高。

    1 . 2 代谢组学在肿瘤研究中的整体性

    现代肿瘤学认为, 肿瘤是一个长期的、 多阶段的、 多基因改

    变的过程, 具有多基因调控和多因素调节的复杂性[ 4 ] 。由于肿瘤

    发生过程的复杂性, 因此需要用整体性思维来研究肿瘤。代谢组

    学通过对患者体液或者尿液进行分析,采用现代分析测定方法

    (N MR , H P L C , MS )绘制代谢物组图,应用计算机技术和统计方

    法, , 以高通量的实验和大规模的计算为特征, 同时研究代谢物

    中的多种因素, 从大量信息的系统集成来解释复杂性理论, 并进

    一步解释其如何相互作用体现出相应功能。代谢组学已从寻找

    单一生物标记物转向寻找特异性的一组标志物群 (又称" 特征模

    式" ) , 开创了肿瘤诊断方法研究的新途径。

    1 . 3 代谢组学在肿瘤研究中的动态性

    代谢组学是研究生物体对病理生理刺激或基因修饰产生的

    代谢物质的质和量的动态变化研究。而肿瘤的发生发展是一个

    持续性的, 动态的过程。临床中病理诊断的不同时期, 其对应细

    胞或体液中的代谢物都会发生变化。 基于N MR方法的代谢组学

    是定量研究有机体对由病理生理刺激或遗传变异引起的、与时

    间相关的多参数代谢应答,它主要利用核磁共振技术和模式识

    别方法对生物体液和组织进行系统测量和分析,对完整的生物

    体中随时间改变的代谢物进行动态跟踪检测、 定量和分类, 然后

    将这些代谢信息与病理生理过程中的生物学事件关联起来, 从

    而确定发生这些变化的靶器官和作用位点,进而确定相关的生

    物标志物。因此肿瘤发展的不同时期及肿瘤转移、 侵袭, 代谢物

    质和量的微妙变化, 对诊断和治疗具有重要临床意义。

    1 . 4 代谢组学在肿瘤研究中的简易性

    在研究方法上,代谢组学与基因组学及蛋白质组学有不同

    之处。它不用进行大量的基因测序工作及建立大量表达标签

    (E S T )的数据库[ 5 ] 。在样本采集和处理上, 方法简单, 测定快速。

    它虽然是刚兴起的学科,但分析方法成熟,适于定性定量

    (H P L C , MS , N MR )分析,所得结果容易与传统方法所得结果联

    系。因为代谢产物在各个生物体系中都是类似的, 所以代谢组学

    在肿瘤研究中采用的技术更加通用。

    另外,代谢组学测定的对象是生物标本—— —生物体液(血

    液、 尿液等) 、 细胞提取物、 细胞培养液和组织等。N MR谱的无损

    伤特点还使其可以检测肿瘤患者特定器官细胞内的代谢物组,为寻找临床无创或微创操作的癌变生物标记物提供了有利条

    件。

    2 代谢组学在肿瘤研究中的应用

    2 . 1 代谢组学在肿瘤早期诊断中的研究

    开展肿瘤早期检测、诊断和治疗是控制肿瘤的重要途径之

    一。许国旺等[ 6 ~ 8 ] 通过代谢靶标分析, 以尿中 1 3 ~ 1 5种核苷浓度

    为数据矢量, 用主成分分析 (P C A ) 法处理数据, 对癌症病人和正

    常人进行分类研究, 识别率达 7 2 %, 采用人工神经元网络 (A N N )

    软件对数据进行处理,肿瘤患者的识别率可达 8 3 %。K u n l e

    O d u n s i 等[ 9 ] 以 MN R为基础的代谢组学方法预测上皮性卵巢癌

    (e p i t h e l i a l o v a r i a nc a n c e r , E O C ) 实验, 对 3 8位 E O C手术前病人,1 2位良性卵巢囊肿及 5 3位健康女性的血浆进行分析, 研究数据

    表明代谢组学方法可以将 E O C患者与良性肿瘤患者和正常人 * 通讯作者: 周曾同 T e l : 0 2 1 - 6 3 0 8 7 0 7 6

    E m a i l : z h o u z e n g t o n g @h o t m a i l . c o m

    代谢组学在肿瘤研究中的应用进展

    柳 杨 综述, 周曾同 审校

    (上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜科·口腔医学院; 上海市口腔医学研究所 上海 2 0 0 0 1 1 )

    [摘要] 代谢组学是近年来新发展起来的一门学科, 它能用反映整体的代谢物图直接认识生理和生化状态, 可以

    监测体内代谢网络的运行状态、 诊断疾病、 评价疗效、 预测人体未来的健康发展趋势, 实现个性化的诊断和治疗。肿瘤

    是严重危害人类健康的疾病之一, 其发病率和死亡率都较高。近年来代谢组学在肿瘤的发病机理、 诊断、 预后估计、 鉴

    定肿瘤标志物等方面发挥了重要作用。

    [关键词] 代谢组学; 肿瘤; 代谢网络

    [中文分类号] R 7 3 0 . 5 [文献标识码] A [文章编号] 1 0 0 3 - 1 6 4 3 (2 0 0 8 ) 0 5 - 0 3 1 5 - 0 3

    3 1 5 · ·临床口腔医学杂志 2 0 0 8 年 5 月第 2 4卷第 5期 J C l i nS t o ma t o l , Ma y , 2 0 0 8 , V o l . 2 4 , No . 5

    1 0 0 %分开。在乳腺癌的诊断中, 沈朋等[ 1 0 ] 将 4种核苷作为输入

    变量, 用B P神经分类网络建立乳腺癌诊断模型, 验证结果表明,该模型预测准确率达到 9 0 %以上。杨军等 [ 1 1 ] 用高效液相色谱

    (H P L C ) 及主成分分析 (P C A ) 的方法, 通过肝炎、 肝硬化与肝癌患

    者尿液的代谢物峰值比较,结果显示以P C A结合代谢组学方法

    可以区别肝炎、肝硬化患者与肝癌患者,降低了假阳性率

    (7 . 4 0 % ) 。同时提示在癌症诊断中, 尿核苷代谢 (阳性率 8 3 . 0 % )

    相关鉴定优于传统的单一肿瘤标记甲胎蛋白(A F P ) (阳性率为

    7 3 % ) ......

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