肝纤维化(消化学习班).ppt
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参见附件(157kb)。
肝 纤 维 化
上海交通大学医学院附属仁济医院
上海市消化疾病研究所
曾民德
肝纤维化的基本概念
? 类似于其他器官的"创伤一愈合"反应， 具有"修复一损伤"的双重性
? 肝结缔组织成分相互作用，ECM↑及沉积
? 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病
肝纤维化发生机理
肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。
细胞因子 化学因子
介质
肝纤维化
细胞外基质 细胞 实质细胞
非实质细胞
肝纤维化形成基本成分的相互作用
参与肝纤维化的细胞成分
? 窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞(HSC)、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)
? 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞
? 血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
? HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞
肝星状细胞简介
? 1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分
? 1971年WaKe证实其VitA储存能力
? 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC＝20:1
? 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞
肝星状细胞主要功能
? 摄取、储存Retinoid(占全肝80%的VitA)及释放
? 调节肝窦血流
? 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原，FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖
? 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)
? 合成细胞因子
肝星状细胞转化的影响因素
静止星状细胞
Retinoid反应性↓ 细胞因子↑
膜接触抑制 ↓ 化学因子↑
周围ECM 物理环境
增生星状细胞/肌成纤维细胞
肝纤维化形成的级联反应
? KC和HSC的激活
? HSC的增生和移行
? ECM的合成和沉着
? 疤痕组织的再塑
? 创伤的收缩
? HSC的凋亡
HSC的激活
? 启动阶段(炎症前期)；
- HSC邻近细胞旁分泌作用(介质改变)
- HSC基因表达的改变(转录或转录后水平)
- 膜接触抑制?及对介质敏感性?
- 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS
? 持续阶段(炎症期/炎症后期)；
- 细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用
- 整合素受体、细胞因子及其受体表达?
- MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统
- 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原
变异的FN(即早期ECM的改变)
肝 内皮细胞
无活性TGFβ1 活化型TGFβ1
损
枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化
( 转录活化：如NF-κB；
伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶
诱导早期结构基因表达：
产生 如CK、GF受体表达)
肝细胞及 脂质过氧化
炎症细胞
产生
血小板 PDGF、TGFβ1、EGF
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子(1)
作用 细胞来源
增殖
血小板衍生生长因子(PDGF) HSC、KC、PLT
内皮素-1(ET-1) SEC、HSC
肝细胞生长因子(HGF) HSC、EC、KC
成纤维生长因子(FGF) ？
胰岛素样生长因子(IGF-1) HC
血栓素(Thrombin) HC
血管内皮生长因子(VEGF) SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞
收缩
内皮素-1 SEC、HSC
一氧化氮(NO) HSC、SEC、HC、KC
血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids ？
纤维形成
转化生长因子β1(TGF-?1) HSC、KC、HC、SEC
肿瘤坏死因子-?(TNF-?) KC
抗纤维化因子(IL-10) HSC
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子(2)
作用 细胞来源
基质降解
肿瘤坏死因子-?(TNF-?) KC
白介素-10(IL-10) HSC
抑制性降解：转化生长因子β1(TGF-?1) HSC、KC、HC、SEC、PLT
趋化性
血小板衍生生长因子(PDGF) HSC、KC、PLT
单核细胞趋化因子-1(MCP-1) HSC
维生素丢失 ......
肝 纤 维 化
上海交通大学医学院附属仁济医院
上海市消化疾病研究所
曾民德
肝纤维化的基本概念
? 类似于其他器官的"创伤一愈合"反应， 具有"修复一损伤"的双重性
? 肝结缔组织成分相互作用，ECM↑及沉积
? 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病
肝纤维化发生机理
肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。
细胞因子 化学因子
介质
肝纤维化
细胞外基质 细胞 实质细胞
非实质细胞
肝纤维化形成基本成分的相互作用
参与肝纤维化的细胞成分
? 窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞(HSC)、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)
? 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞
? 血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
? HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞
肝星状细胞简介
? 1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分
? 1971年WaKe证实其VitA储存能力
? 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC＝20:1
? 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞
肝星状细胞主要功能
? 摄取、储存Retinoid(占全肝80%的VitA)及释放
? 调节肝窦血流
? 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原，FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖
? 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)
? 合成细胞因子
肝星状细胞转化的影响因素
静止星状细胞
Retinoid反应性↓ 细胞因子↑
膜接触抑制 ↓ 化学因子↑
周围ECM 物理环境
增生星状细胞/肌成纤维细胞
肝纤维化形成的级联反应
? KC和HSC的激活
? HSC的增生和移行
? ECM的合成和沉着
? 疤痕组织的再塑
? 创伤的收缩
? HSC的凋亡
HSC的激活
? 启动阶段(炎症前期)；
- HSC邻近细胞旁分泌作用(介质改变)
- HSC基因表达的改变(转录或转录后水平)
- 膜接触抑制?及对介质敏感性?
- 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS
? 持续阶段(炎症期/炎症后期)；
- 细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用
- 整合素受体、细胞因子及其受体表达?
- MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统
- 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原
变异的FN(即早期ECM的改变)
肝 内皮细胞
无活性TGFβ1 活化型TGFβ1
损
枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化
( 转录活化：如NF-κB；
伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶
诱导早期结构基因表达：
产生 如CK、GF受体表达)
肝细胞及 脂质过氧化
炎症细胞
产生
血小板 PDGF、TGFβ1、EGF
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子(1)
作用 细胞来源
增殖
血小板衍生生长因子(PDGF) HSC、KC、PLT
内皮素-1(ET-1) SEC、HSC
肝细胞生长因子(HGF) HSC、EC、KC
成纤维生长因子(FGF) ？
胰岛素样生长因子(IGF-1) HC
血栓素(Thrombin) HC
血管内皮生长因子(VEGF) SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞
收缩
内皮素-1 SEC、HSC
一氧化氮(NO) HSC、SEC、HC、KC
血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids ？
纤维形成
转化生长因子β1(TGF-?1) HSC、KC、HC、SEC
肿瘤坏死因子-?(TNF-?) KC
抗纤维化因子(IL-10) HSC
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子(2)
作用 细胞来源
基质降解
肿瘤坏死因子-?(TNF-?) KC
白介素-10(IL-10) HSC
抑制性降解：转化生长因子β1(TGF-?1) HSC、KC、HC、SEC、PLT
趋化性
血小板衍生生长因子(PDGF) HSC、KC、PLT
单核细胞趋化因子-1(MCP-1) HSC
维生素丢失 ......
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