大颗粒淋巴细胞白血病.ppt
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参见附件(257KB)。
定义和分类
大颗粒淋巴细胞(LGL)：
* LGL约占正常人外周血单个核细胞10?a15%，其中大部分(85%)来自于CD3(-)NK细胞，小部分(15%)来自于CD3(+)T细胞
* T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8(+)T淋巴细胞
* NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力
* 细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒
大颗粒淋巴细胞白血病(LGL白血病)
* 1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病
* 1993年Lubomir Sokolet at把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病?a被所有病理学分类所接受
* LGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病
* 无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性
大颗粒淋巴细胞白血病(LGL白血病)
* WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型
* WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少
LGL临床分类
(根据疾病克隆性和生物行为)
克隆性生物行为
多克隆 良性
多克隆/寡克隆 良性
单克隆恶性惰性
单克隆恶性克隆性
* 反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3(+)T细胞， LGL计数经治疗或自发回复到正常(6个月之内)
* NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素
* 患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病
* 无症状患者冠以?°良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症?±更好
LGL白血病(LGLL)
流行病学
* LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例
* 惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85%
* 侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100多例
病因病理
* LGLL病因并不清楚
* 自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs扩大
* 是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型
* T细胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆(CD8+细胞毒T细胞)极度扩张
* T细胞LGLL常伴有数个不同的自身免疫性情况----支持上述观点
* 侵袭性NK细胞L常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型
临床表现
◇惰性T细胞LGLL约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于20?a40%患者
◇B症状---发生于20?a40%患者
轻、中度脾肿大----20?a50%患者
肝脏肿大----10?a20%患者
淋巴结肿大少见
类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者
临床表现
* T细胞LGLL的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞L
* 侵袭性NK细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征
* 慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大
血液学变化
* LGLs在外周血计数为0.2?a0.4*10^9/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大
* 既往研究提示：>90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数>1.0*10^9/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数>2.0*10^9/L
血液学变化
* 最新研究发现20-30%新诊断患者ANC<0.5*10^9/L
* 流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs
* 流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL
血液学变化
* 6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究
* 慢性NK细胞淋巴细胞增多 、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病
* BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭
血液学变化
* BM浸润程度(LGL白血病细胞)与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系
* 由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻?aLGL淋巴细胞增多
细胞减少的病因
* 最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL白血病
发生率80%，约45%发展至严重粒细胞减少(<0.5*10^9/L)→感染
* 机制多方面(髓内髓外破坏发育异常)
* 成人周期性中性粒细胞减少症----大部分
患者往往伴有LGL白血病
： 48%T细胞LGL白血病，20%需要输血
孔姆(+)AIHA罕见
PRCA：8?a19%患者
：20%患者
严重的血小板减少少见
自身免疫性疾病
* T细胞LGLL患者：40?a60%可表现免疫异常，包括：RF(+)、ANAS(+)、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体
* T细胞LGLL最常并发自身免疫性疾病：---25?a33%患者
---类风关、中性粒细胞减少、巨
脾， 非常类似T细胞LGLL伴类风关
二者均有HLA?aDR4单倍体高表达---表明二者可能为同一疾病不同临床症侯
LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病
* LGLL伴发其他自身免疫性疾病
* 侵袭性NK细胞L与自身免疫性疾病无明显相关
T细胞LGL白血病诊断标准
25?a30%患者循环LGL<0.5*109/L
大部分为淋巴细胞增多症：2?a20*109/L
惰性T细胞LGL白血病偶尔伴有少见免疫表型
TCR基因重组---PCR、Southern blot
TCRγβ特征?a流式和单抗
慢性NK细胞白血病与NK细胞反应性多克隆
扩张二者很难区别?aKIR、异常核型
T细胞LGL白血病：细胞减少、巨脾、类风关
T细胞LGL白血病诊断标准
慢性
NK细胞白血病
侵袭性
上述两者类似细胞形态和免疫表型
A+B+C---诊断必需
无症状、T细胞LGL<0.5*109/L---BM检查
BM有克隆性LGL侵袭支持诊断
T细胞LGL白血病诊断
鉴别诊断
* 短暂或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病
* 健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS
* 器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体
* T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志
T细胞LGL白血病治疗
反复感染
类风关
严重B症状
异常血液学参数
ANC<0.5*109/L
HB<100g/L
PLT<50*109/L
有临床试验无
ECOG
MTX10MG/M2 QWMTX 10MG/M2 QW或
PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QD或
逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD
Ⅱ期：tipifarnib 有效率50%-60%
(Zarestra)
4个月后判断
有反应，继续治疗 无反应
1 更改方案
2 CD2mAb(Siplizumab)
3 嘌呤类似物(福达华)
4 抗CD52Ab
T细胞LGL白血病治疗
血常规正常
观察等待
1.ATG+Pred+CY-A
2.脾切：仅对孔姆(+)AIHA和ITP有效
N.K.C.白血病治疗
强烈的ALL样化疗(CHOP无效)
CR 难治或进度
CR1 更改方案试验
HDC、AlloSCT
N.K.C.白血病治疗
无症状，血指标正常症状或细胞减少
观察等待 即可治疗
依据T细胞LGL白血病
侵袭性NK细胞白血病
* 1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株
* 少见的高侵袭性疾患
* 2001年WHO---成熟T和NK细胞肿瘤
* 与EBV感染高度相关
* 累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤
* 疾患发展迅速，导致多脏器衰竭
* 易并发肿瘤溶解综合症
* 中位生存期<2m
流行病学
* 好发于青壮年，中位年龄39y
* 中国、日本中位年龄34y
白种人发病的中位年龄60y
* 男女之比为2 : 1
* 亚洲和南美洲发病者较多
临床表现
* 80%-90%B症状：发热>38.5℃,盗汗、体重↓
* 浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前
长期慢性无痛性---首发症状
* 皮肤结节形成---首发症状
活检---大颗粒淋巴细胞侵润---真皮层
* 长期高热无感染表现
* 80%黄疸、肝功能异常、LDH↑
* 肝脾肿大，巨肝巨脾
临床表现
* 明显髓外累及：CD56(+)决定
皮肤软组织、消化道、中枢神经系统
相应临床表现
发热>7天>38.5 ℃
肝脾肿大
外周血2系或3系↓ ↓
BM造血功能正常
高甘油三脂或低Fg
BM淋巴结脾内：噬血C
* 噬血原因：肿瘤细胞释放γ-IFN
死亡原因
* 暴发性短期内多脏器衰竭---
以肝衰为主---其它脏器---心肺肾衰---死亡
* 三系↓，凝血功能异常、肝衰PT↑---颅内出血
* 对化疗反应差，中位生存期<2m
实验室检查
* EBV感染：EBV抗体(+)
* 初期WBC↑，以淋巴细胞为主---
中性粒细胞、Hb、Bpc↓↓
* 少数患者外周血见NK细胞---大颗粒淋巴细胞
* 肝功能异常、LDH↑
* 血小板<20*109/L、凝血异常---DIC
* BM：NK细胞(广泛或局灶性浸润)
反应性噬血C、不典型单个核细胞
实验室检查
* BM活检：异常细胞---簇状或片状分布
* 免疫表型：
NK细胞KIRs特征
* NK细胞无TCR重排，无T.C.免疫标记
* NK细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体
(KIRs)示：CD94--NKG2杂二聚体
* 每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs
及CD94?aNKG(2A、2B或2C)中一个
* KIR(+)NK细胞(一般正常应>47.9%)
若<36%表示特征变化存在
NK细胞特征变异
* NK细胞特征变异见于EBV感染NK细胞 LPD，但在EBV感染的T细胞LPD并未发现
* EBV感染的NK细胞LPD，经有效治疗后，其变异的细胞特征可回复正常
诊断
* 发热、肝脾淋巴结肿大
* 三系细胞↓，淋巴细胞比例↑
大颗粒淋巴细胞可见(BM、PB)
* BM：涂片活检较多LGL
* NK细胞免疫表型
* EBV(+)
* 排除其他LGL增多性疾患
鉴别诊断
发病年龄较大
多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和
上消化道、皮肤、睾丸也可涉及
BM、PB受累罕见
放/化疗敏感、预后好
鉴别诊断
病程缓慢，LGL>2*109/L......（后略) ......
定义和分类
大颗粒淋巴细胞(LGL)：
* LGL约占正常人外周血单个核细胞10?a15%，其中大部分(85%)来自于CD3(-)NK细胞，小部分(15%)来自于CD3(+)T细胞
* T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8(+)T淋巴细胞
* NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力
* 细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒
大颗粒淋巴细胞白血病(LGL白血病)
* 1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病
* 1993年Lubomir Sokolet at把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病?a被所有病理学分类所接受
* LGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病
* 无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性
大颗粒淋巴细胞白血病(LGL白血病)
* WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型
* WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少
LGL临床分类
(根据疾病克隆性和生物行为)
克隆性生物行为
多克隆 良性
多克隆/寡克隆 良性
单克隆恶性惰性
单克隆恶性克隆性
* 反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3(+)T细胞， LGL计数经治疗或自发回复到正常(6个月之内)
* NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素
* 患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病
* 无症状患者冠以?°良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症?±更好
LGL白血病(LGLL)
流行病学
* LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例
* 惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85%
* 侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100多例
病因病理
* LGLL病因并不清楚
* 自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs扩大
* 是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型
* T细胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆(CD8+细胞毒T细胞)极度扩张
* T细胞LGLL常伴有数个不同的自身免疫性情况----支持上述观点
* 侵袭性NK细胞L常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型
临床表现
◇惰性T细胞LGLL约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于20?a40%患者
◇B症状---发生于20?a40%患者
轻、中度脾肿大----20?a50%患者
肝脏肿大----10?a20%患者
淋巴结肿大少见
类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者
临床表现
* T细胞LGLL的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞L
* 侵袭性NK细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征
* 慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大
血液学变化
* LGLs在外周血计数为0.2?a0.4*10^9/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大
* 既往研究提示：>90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数>1.0*10^9/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数>2.0*10^9/L
血液学变化
* 最新研究发现20-30%新诊断患者ANC<0.5*10^9/L
* 流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs
* 流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL
血液学变化
* 6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究
* 慢性NK细胞淋巴细胞增多 、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病
* BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭
血液学变化
* BM浸润程度(LGL白血病细胞)与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系
* 由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻?aLGL淋巴细胞增多
细胞减少的病因
* 最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL白血病
发生率80%，约45%发展至严重粒细胞减少(<0.5*10^9/L)→感染
* 机制多方面(髓内髓外破坏发育异常)
* 成人周期性中性粒细胞减少症----大部分
患者往往伴有LGL白血病
： 48%T细胞LGL白血病，20%需要输血
孔姆(+)AIHA罕见
PRCA：8?a19%患者
：20%患者
严重的血小板减少少见
自身免疫性疾病
* T细胞LGLL患者：40?a60%可表现免疫异常，包括：RF(+)、ANAS(+)、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体
* T细胞LGLL最常并发自身免疫性疾病：---25?a33%患者
---类风关、中性粒细胞减少、巨
脾， 非常类似T细胞LGLL伴类风关
二者均有HLA?aDR4单倍体高表达---表明二者可能为同一疾病不同临床症侯
LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病
* LGLL伴发其他自身免疫性疾病
* 侵袭性NK细胞L与自身免疫性疾病无明显相关
T细胞LGL白血病诊断标准
25?a30%患者循环LGL<0.5*109/L
大部分为淋巴细胞增多症：2?a20*109/L
惰性T细胞LGL白血病偶尔伴有少见免疫表型
TCR基因重组---PCR、Southern blot
TCRγβ特征?a流式和单抗
慢性NK细胞白血病与NK细胞反应性多克隆
扩张二者很难区别?aKIR、异常核型
T细胞LGL白血病：细胞减少、巨脾、类风关
T细胞LGL白血病诊断标准
慢性
NK细胞白血病
侵袭性
上述两者类似细胞形态和免疫表型
A+B+C---诊断必需
无症状、T细胞LGL<0.5*109/L---BM检查
BM有克隆性LGL侵袭支持诊断
T细胞LGL白血病诊断
鉴别诊断
* 短暂或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病
* 健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS
* 器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体
* T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志
T细胞LGL白血病治疗
反复感染
类风关
严重B症状
异常血液学参数
ANC<0.5*109/L
HB<100g/L
PLT<50*109/L
有临床试验无
ECOG
MTX10MG/M2 QWMTX 10MG/M2 QW或
PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QD或
逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD
Ⅱ期：tipifarnib 有效率50%-60%
(Zarestra)
4个月后判断
有反应，继续治疗 无反应
1 更改方案
2 CD2mAb(Siplizumab)
3 嘌呤类似物(福达华)
4 抗CD52Ab
T细胞LGL白血病治疗
血常规正常
观察等待
1.ATG+Pred+CY-A
2.脾切：仅对孔姆(+)AIHA和ITP有效
N.K.C.白血病治疗
强烈的ALL样化疗(CHOP无效)
CR 难治或进度
CR1 更改方案试验
HDC、AlloSCT
N.K.C.白血病治疗
无症状，血指标正常症状或细胞减少
观察等待 即可治疗
依据T细胞LGL白血病
侵袭性NK细胞白血病
* 1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株
* 少见的高侵袭性疾患
* 2001年WHO---成熟T和NK细胞肿瘤
* 与EBV感染高度相关
* 累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤
* 疾患发展迅速，导致多脏器衰竭
* 易并发肿瘤溶解综合症
* 中位生存期<2m
流行病学
* 好发于青壮年，中位年龄39y
* 中国、日本中位年龄34y
白种人发病的中位年龄60y
* 男女之比为2 : 1
* 亚洲和南美洲发病者较多
临床表现
* 80%-90%B症状：发热>38.5℃,盗汗、体重↓
* 浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前
长期慢性无痛性---首发症状
* 皮肤结节形成---首发症状
活检---大颗粒淋巴细胞侵润---真皮层
* 长期高热无感染表现
* 80%黄疸、肝功能异常、LDH↑
* 肝脾肿大，巨肝巨脾
临床表现
* 明显髓外累及：CD56(+)决定
皮肤软组织、消化道、中枢神经系统
相应临床表现
发热>7天>38.5 ℃
肝脾肿大
外周血2系或3系↓ ↓
BM造血功能正常
高甘油三脂或低Fg
BM淋巴结脾内：噬血C
* 噬血原因：肿瘤细胞释放γ-IFN
死亡原因
* 暴发性短期内多脏器衰竭---
以肝衰为主---其它脏器---心肺肾衰---死亡
* 三系↓，凝血功能异常、肝衰PT↑---颅内出血
* 对化疗反应差，中位生存期<2m
实验室检查
* EBV感染：EBV抗体(+)
* 初期WBC↑，以淋巴细胞为主---
中性粒细胞、Hb、Bpc↓↓
* 少数患者外周血见NK细胞---大颗粒淋巴细胞
* 肝功能异常、LDH↑
* 血小板<20*109/L、凝血异常---DIC
* BM：NK细胞(广泛或局灶性浸润)
反应性噬血C、不典型单个核细胞
实验室检查
* BM活检：异常细胞---簇状或片状分布
* 免疫表型：
NK细胞KIRs特征
* NK细胞无TCR重排，无T.C.免疫标记
* NK细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体
(KIRs)示：CD94--NKG2杂二聚体
* 每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs
及CD94?aNKG(2A、2B或2C)中一个
* KIR(+)NK细胞(一般正常应>47.9%)
若<36%表示特征变化存在
NK细胞特征变异
* NK细胞特征变异见于EBV感染NK细胞 LPD，但在EBV感染的T细胞LPD并未发现
* EBV感染的NK细胞LPD，经有效治疗后，其变异的细胞特征可回复正常
诊断
* 发热、肝脾淋巴结肿大
* 三系细胞↓，淋巴细胞比例↑
大颗粒淋巴细胞可见(BM、PB)
* BM：涂片活检较多LGL
* NK细胞免疫表型
* EBV(+)
* 排除其他LGL增多性疾患
鉴别诊断
发病年龄较大
多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和
上消化道、皮肤、睾丸也可涉及
BM、PB受累罕见
放/化疗敏感、预后好
鉴别诊断
病程缓慢，LGL>2*109/L......（后略) ......
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