APL的研究进展.ppt
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参见附件(95KB)。
APL的 研究进展
上海瑞金医院
血液科
APL 肿瘤细胞形态学特征
? 经典： 大多数(80%)粗颗粒型
? 变异形： 细颗粒 15~20%
? 少见： 嗜碱变异形(胞浆嗜碱，核/浆
比值高，颗粒无或稀少)
? t(15;17)→ PML-RARα
? t(11;17)→ PLZF-RARα,NuMA- RARα
? t(5;17)→ NPM- RARα
CD56(+)APL
? CD56:神经细胞粘附分子(NCAM)常在
NK/T细胞上表达
? CD56:可在AML表达，尤在有t(8;21)M2
和APL,CD56(+)(指表达≥20%)为
不良预后
? Di Bona E etal:
AML 171例：37例CD56 (+)-M4最低
4%M5最高(37%)
APL占32例： CD56 (+)/(-)年龄、性别、原始细胞数、CR率无差异，但三
年复发率有显著差异(71.4%对12%)
CD56(+)APL
? Ferrara F et al:
100例APL均有融合基因→ 15% CD56(+)
CD56(+)
CD56(-)
CD56(+)：CR持续时间、总体生存率
? Itoth S et al:
一例老年APL： CD5620%(+)初诊-71.4%
(第一次复发)→75% (第二次复发)
CD56(+)APL
MurrayCKet al
12例CD56(+)均有t(15;17) APL
6例早期死亡
6例CR-3例在CR后111～155w复发
3例均CR(19.90.109w)
CD56(+)APL预后差
易误诊APL的一种罕见AL
髓性 / 自然杀伤细胞AL
? 免疫类型：髓性相关抗原CD33
自然杀伤细胞相关抗原CD56 --共同表达
HLA-DR 和CD16 (IgFc? 受体)缺乏
t(15：17)缺乏
? 细胞形态：与M3v相似，细小颗粒
? 治疗：ATRA无效，需CT
APL诊断
? 形态组化-90%
? 少数-需细胞遗传学，分子生物学，抗PML单抗
? 免疫类型：
CD13 ， CD33， CD9 始终(+)
HLA-DRAg缺乏
CD34 ，CD7 ，CD11b ，CD14-低水平
CD2 -T细胞相关(28%+)
58%M3V
52%PML-bc? 3断裂
APL止凝血功能异常
? 止凝血功能异常
血小板减少
DIC--次要
纤溶/蛋白溶解--主要
纤溶/蛋白溶解
? 血清中有高水平Fg/fg降解产物
? 血清中纤维蛋白原低水平
? AT-III 水平正常，PC正常
? PLT存活正常
Annexin II
? 细胞表面Plg 和tpA受体
? 使Plg 和tpA在细胞表面Annexin II相连
- 有利于Plg激活-plasmin(主要纤溶酶)
? APL肿瘤细胞表面有大量的Annexin II表达
- plasmin异常大量产生-?2 PI快速消耗
- 血浆中大量活性plasmin蓄积-纤溶出血
APL治疗
? 化疗
? ATRA
? 砷剂
? 新型治疗方法
初治--长期生存
复治
化疗
(初治)
? 七十年代： DA-CR 50-60%
? 八十年代： DA-CR 70-80%
? 治疗失败：初期：出血
低细胞期： 感染
耐药：10%～20%患者
化疗
(初治)
? DA：蒽环类总剂量200-250mg/m2 (DNR)
蒽环类大剂量>300mg/m2DA-D
? Ida：初治疗效不低于DNR,目前多数学者：第一线用药
? AMSA： 疗效不如蒽环类
? 其他： 6-TG，VP-16无明显优点
? HDAra-C： 仅一项研究结果改善
其他研究毒性?
? 现一般不主张应用非蒽环类药物
初治单一化疗诱导凝血异常
APL 初治：80%止凝血异常
化疗：止凝血异常加重
? 血小板减少： 血小板输注有肯定疗效
尤在高WBC者(早期出血死亡)
? 肝素--疗效不肯定
? 抗纤溶、纤维蛋白原补充
单一化疗诱导预后因子
? >50 岁
? 初诊时高WBC者，严重出血者
? 细颗粒
? 严重BPC??
? 单一化疗常伴较高死亡率
? 高WBC
? 细颗粒
缓解后的化疗
? 不同于其他的AML
? MTX和6-MP持续维持优于短程强化疗(二项研究)
? 意大利大宗病例随机对照研究：结果相左
若干问题：HD-Ara--C
双重诱导(HDAra-C+ATRA)
Lengfelder E et al German
? 诱导(HDAra-C+ATRA) →巩固-维持三年
? 病例:51例, 平均年龄43 (16-60)
40(M3) 11(M3V)
? 结果:CR 92% 早期死亡 8%
RT-PCR (-) 诱导91%(29/32) 诊断后2m
巩固 92%(23/25) 诊断后4m
维持 90%(27/30) 诊断后18m
? 平均随访27m,预测2年实际总生存88%
2年无复发存活96%
? 结论: 双重诱导疗效佳
若干问题Ida应用
? 意大利：GIMEMA随机7年结果(LAP0389)
诱导:ATRA+Ida(或IA)
Ida单一使用优于IA
131例Ida(10mg/m2/d×6d) 35%
126例IA(Ida 12mg/m2/d×4d)23%
EFS:有利因素Ida 不利因素高WBC计数
? 西班牙 PETHEMA研究也有类似结果
诱导:ATRA+Ida
巩固：99年11月前：蒽环类单药 3个疗程
99年11月后：中高危ATRA+增加剂量蒽环类
若干问题Ida应用
? 联合研究：GIMEMA(n=108) PETHEMA (n=109)
PML/RARa(+)的现在结果
所有患者均接受相同诱导(AIOA)+维持
巩固：G:Ida/Ara-c,MXT/VP-16,Ida/Ara-c/6-TG
P:仅接受Ida和MXT(相同剂量)
分析：分子复发；无复发存活(RFS) 的3年Kaplan-Meier
结果：RFS多因素回归分析：
1)WBC:>1万/mm3≥ ;BPC:4万/mm3
2)非蒽环类药物是否应用对RFS无关
ATRA
? 优点： 缓解率高(初治、复发)
凝血异常快速改善
? 缺点： ATRA综合症(DA+DX)
耐药(单一ATRA 、ATRA+化疗维持)
ATRA使用中若干问题
? 时间: 持续使用-CR较短程使用佳
短程 : ATRA?5d?继之化疗
? 剂量:45mg/m2/d -25mg/m2/d
疗程相同: CR 相同, 副反应?
? 使用方法: ATRA?CT 不如 ATRA+CT
(CT于ATRA第3天),二年复发率??
欧洲APL93几点结论
? 初治APL:ATRA+CT优于ATRA→CT
? 生存： 小剂量化疗维持明显优势
ATRA维持对生存作用仅于二可之间
ATRA维持 13%
二年复发率： ATRA不维持 25% p=0.02
CT维持 11%
CT不维持 27% p=0.0003
? ATRA间隔使用(15d/3m)+小剂量MTX.6MP→2y
持续使用：分解代谢↑，血清峰值进行性↓
治疗及多种因素分析
北美Intergroup APL研究-350例初治
? 方法：诱导随机DA或ATRA-CR -随机巩固
化疗后分为ATRA和观察组
? 结果：诱导CR率无差异(73%对70%)
5年DFS和OS:ATRA优于DA
(69%对29%,69%对45%)
双随机结果：5y DFS16%DA观察
47% DAATRA
55% ATRA观察
74% ATRAATRA
治疗及多种因素分析
北美Intergroup APL研究
? 结果：女性.经典M3形态.ATRA/WBC<2000
-有利因素(DFS)
DA/WBC>2000mm3-不利因素(DFS)
ATRA治疗，WBC<2000, 无出血-均有利OS
女性. >15岁.治疗-形态学反应(DA/M3v最差,ATRA无论形态如何均佳)-明显伴有改善DFS
(根据维持治疗-随机研究结果 )
APL 应用ATRA和化疗预后因子
(一)达CR预后因子
APL ： ATRA+化疗--5%-10%未能达CR
唯一因素：死亡-- CNS出血
| 败血症
| ATRA综合症
老年， 高WBC --主要危险因子
有 t (15：17) 或PML-RAR? (+)对
ATRA早期耐药--罕见1<1/500例
高WBC 和低WPC为独立预后因子
WBCBPC4Y DFS
>5万/ul>98%
<1万/ul<5万/ul <90%
>1万/ul<5万/ul 68%
APL： MRD
APL： RT-PCR发现与APL复发密切相关
巩固治疗后：PML-RARx(+)?复发可能
PML-RAR? 从(-)?(+) ?复发极可能
注意：实验室假(-)
PML-RAR ?融合基因转录本易在
BM中降解
APL的 髓外复发
APL复发相当一部分在髓外
GIMEMA组 13/97例
欧洲APL93 3/75例
MRC3/75例
髓外复发：主要为CNS
其他：皮肤等
14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发
APL分子学缓解
? PCR 检测： 敏感性为10-4
? 巩固治疗结束后：RT-PCR(+) 57%复发
RT-PCR(-)27%复发
? RT-PCR： (-)?(+)挽救性治疗
排除实验误差： real time PCR 技术
分子生物学复发的挽救性治疗
Lo CocoF etal Italy
? 病例： 14例APL经ATRA+Ida ?
PCR(-) 7.5m (2-25m) ? 第一次PCR (+)
? 方法：ATRA 30d ?Ara-C 1g/m2/d
MTN 6mg/m2/d ?4
? 结果：12例PCR(-)：8 ? ABMT
4 ? 含ATRA维持
-10例 持续PCR (-) 9.5m (4-22)
2例复发 (m6。m13)
2例 /1例CR--死亡
\1例--血液学复发
复治难治APL治疗
? SCT
? 各种挽救性化疗
? CD33-MoAb (Mylotarg)(9mg/m2/d×5d)
? PML-RAR?-抑制剂疫苗......（后略) ......
APL的 研究进展
上海瑞金医院
血液科
APL 肿瘤细胞形态学特征
? 经典： 大多数(80%)粗颗粒型
? 变异形： 细颗粒 15~20%
? 少见： 嗜碱变异形(胞浆嗜碱，核/浆
比值高，颗粒无或稀少)
? t(15;17)→ PML-RARα
? t(11;17)→ PLZF-RARα,NuMA- RARα
? t(5;17)→ NPM- RARα
CD56(+)APL
? CD56:神经细胞粘附分子(NCAM)常在
NK/T细胞上表达
? CD56:可在AML表达，尤在有t(8;21)M2
和APL,CD56(+)(指表达≥20%)为
不良预后
? Di Bona E etal:
AML 171例：37例CD56 (+)-M4最低
4%M5最高(37%)
APL占32例： CD56 (+)/(-)年龄、性别、原始细胞数、CR率无差异，但三
年复发率有显著差异(71.4%对12%)
CD56(+)APL
? Ferrara F et al:
100例APL均有融合基因→ 15% CD56(+)
CD56(+)
CD56(-)
CD56(+)：CR持续时间、总体生存率
? Itoth S et al:
一例老年APL： CD5620%(+)初诊-71.4%
(第一次复发)→75% (第二次复发)
CD56(+)APL
MurrayCKet al
12例CD56(+)均有t(15;17) APL
6例早期死亡
6例CR-3例在CR后111～155w复发
3例均CR(19.90.109w)
CD56(+)APL预后差
易误诊APL的一种罕见AL
髓性 / 自然杀伤细胞AL
? 免疫类型：髓性相关抗原CD33
自然杀伤细胞相关抗原CD56 --共同表达
HLA-DR 和CD16 (IgFc? 受体)缺乏
t(15：17)缺乏
? 细胞形态：与M3v相似，细小颗粒
? 治疗：ATRA无效，需CT
APL诊断
? 形态组化-90%
? 少数-需细胞遗传学，分子生物学，抗PML单抗
? 免疫类型：
CD13 ， CD33， CD9 始终(+)
HLA-DRAg缺乏
CD34 ，CD7 ，CD11b ，CD14-低水平
CD2 -T细胞相关(28%+)
58%M3V
52%PML-bc? 3断裂
APL止凝血功能异常
? 止凝血功能异常
血小板减少
DIC--次要
纤溶/蛋白溶解--主要
纤溶/蛋白溶解
? 血清中有高水平Fg/fg降解产物
? 血清中纤维蛋白原低水平
? AT-III 水平正常，PC正常
? PLT存活正常
Annexin II
? 细胞表面Plg 和tpA受体
? 使Plg 和tpA在细胞表面Annexin II相连
- 有利于Plg激活-plasmin(主要纤溶酶)
? APL肿瘤细胞表面有大量的Annexin II表达
- plasmin异常大量产生-?2 PI快速消耗
- 血浆中大量活性plasmin蓄积-纤溶出血
APL治疗
? 化疗
? ATRA
? 砷剂
? 新型治疗方法
初治--长期生存
复治
化疗
(初治)
? 七十年代： DA-CR 50-60%
? 八十年代： DA-CR 70-80%
? 治疗失败：初期：出血
低细胞期： 感染
耐药：10%～20%患者
化疗
(初治)
? DA：蒽环类总剂量200-250mg/m2 (DNR)
蒽环类大剂量>300mg/m2DA-D
? Ida：初治疗效不低于DNR,目前多数学者：第一线用药
? AMSA： 疗效不如蒽环类
? 其他： 6-TG，VP-16无明显优点
? HDAra-C： 仅一项研究结果改善
其他研究毒性?
? 现一般不主张应用非蒽环类药物
初治单一化疗诱导凝血异常
APL 初治：80%止凝血异常
化疗：止凝血异常加重
? 血小板减少： 血小板输注有肯定疗效
尤在高WBC者(早期出血死亡)
? 肝素--疗效不肯定
? 抗纤溶、纤维蛋白原补充
单一化疗诱导预后因子
? >50 岁
? 初诊时高WBC者，严重出血者
? 细颗粒
? 严重BPC??
? 单一化疗常伴较高死亡率
? 高WBC
? 细颗粒
缓解后的化疗
? 不同于其他的AML
? MTX和6-MP持续维持优于短程强化疗(二项研究)
? 意大利大宗病例随机对照研究：结果相左
若干问题：HD-Ara--C
双重诱导(HDAra-C+ATRA)
Lengfelder E et al German
? 诱导(HDAra-C+ATRA) →巩固-维持三年
? 病例:51例, 平均年龄43 (16-60)
40(M3) 11(M3V)
? 结果:CR 92% 早期死亡 8%
RT-PCR (-) 诱导91%(29/32) 诊断后2m
巩固 92%(23/25) 诊断后4m
维持 90%(27/30) 诊断后18m
? 平均随访27m,预测2年实际总生存88%
2年无复发存活96%
? 结论: 双重诱导疗效佳
若干问题Ida应用
? 意大利：GIMEMA随机7年结果(LAP0389)
诱导:ATRA+Ida(或IA)
Ida单一使用优于IA
131例Ida(10mg/m2/d×6d) 35%
126例IA(Ida 12mg/m2/d×4d)23%
EFS:有利因素Ida 不利因素高WBC计数
? 西班牙 PETHEMA研究也有类似结果
诱导:ATRA+Ida
巩固：99年11月前：蒽环类单药 3个疗程
99年11月后：中高危ATRA+增加剂量蒽环类
若干问题Ida应用
? 联合研究：GIMEMA(n=108) PETHEMA (n=109)
PML/RARa(+)的现在结果
所有患者均接受相同诱导(AIOA)+维持
巩固：G:Ida/Ara-c,MXT/VP-16,Ida/Ara-c/6-TG
P:仅接受Ida和MXT(相同剂量)
分析：分子复发；无复发存活(RFS) 的3年Kaplan-Meier
结果：RFS多因素回归分析：
1)WBC:>1万/mm3≥ ;BPC:4万/mm3
2)非蒽环类药物是否应用对RFS无关
ATRA
? 优点： 缓解率高(初治、复发)
凝血异常快速改善
? 缺点： ATRA综合症(DA+DX)
耐药(单一ATRA 、ATRA+化疗维持)
ATRA使用中若干问题
? 时间: 持续使用-CR较短程使用佳
短程 : ATRA?5d?继之化疗
? 剂量:45mg/m2/d -25mg/m2/d
疗程相同: CR 相同, 副反应?
? 使用方法: ATRA?CT 不如 ATRA+CT
(CT于ATRA第3天),二年复发率??
欧洲APL93几点结论
? 初治APL:ATRA+CT优于ATRA→CT
? 生存： 小剂量化疗维持明显优势
ATRA维持对生存作用仅于二可之间
ATRA维持 13%
二年复发率： ATRA不维持 25% p=0.02
CT维持 11%
CT不维持 27% p=0.0003
? ATRA间隔使用(15d/3m)+小剂量MTX.6MP→2y
持续使用：分解代谢↑，血清峰值进行性↓
治疗及多种因素分析
北美Intergroup APL研究-350例初治
? 方法：诱导随机DA或ATRA-CR -随机巩固
化疗后分为ATRA和观察组
? 结果：诱导CR率无差异(73%对70%)
5年DFS和OS:ATRA优于DA
(69%对29%,69%对45%)
双随机结果：5y DFS16%DA观察
47% DAATRA
55% ATRA观察
74% ATRAATRA
治疗及多种因素分析
北美Intergroup APL研究
? 结果：女性.经典M3形态.ATRA/WBC<2000
-有利因素(DFS)
DA/WBC>2000mm3-不利因素(DFS)
ATRA治疗，WBC<2000, 无出血-均有利OS
女性. >15岁.治疗-形态学反应(DA/M3v最差,ATRA无论形态如何均佳)-明显伴有改善DFS
(根据维持治疗-随机研究结果 )
APL 应用ATRA和化疗预后因子
(一)达CR预后因子
APL ： ATRA+化疗--5%-10%未能达CR
唯一因素：死亡-- CNS出血
| 败血症
| ATRA综合症
老年， 高WBC --主要危险因子
有 t (15：17) 或PML-RAR? (+)对
ATRA早期耐药--罕见1<1/500例
高WBC 和低WPC为独立预后因子
WBCBPC4Y DFS
>5万/ul>98%
<1万/ul<5万/ul <90%
>1万/ul<5万/ul 68%
APL： MRD
APL： RT-PCR发现与APL复发密切相关
巩固治疗后：PML-RARx(+)?复发可能
PML-RAR? 从(-)?(+) ?复发极可能
注意：实验室假(-)
PML-RAR ?融合基因转录本易在
BM中降解
APL的 髓外复发
APL复发相当一部分在髓外
GIMEMA组 13/97例
欧洲APL93 3/75例
MRC3/75例
髓外复发：主要为CNS
其他：皮肤等
14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发
APL分子学缓解
? PCR 检测： 敏感性为10-4
? 巩固治疗结束后：RT-PCR(+) 57%复发
RT-PCR(-)27%复发
? RT-PCR： (-)?(+)挽救性治疗
排除实验误差： real time PCR 技术
分子生物学复发的挽救性治疗
Lo CocoF etal Italy
? 病例： 14例APL经ATRA+Ida ?
PCR(-) 7.5m (2-25m) ? 第一次PCR (+)
? 方法：ATRA 30d ?Ara-C 1g/m2/d
MTN 6mg/m2/d ?4
? 结果：12例PCR(-)：8 ? ABMT
4 ? 含ATRA维持
-10例 持续PCR (-) 9.5m (4-22)
2例复发 (m6。m13)
2例 /1例CR--死亡
\1例--血液学复发
复治难治APL治疗
? SCT
? 各种挽救性化疗
? CD33-MoAb (Mylotarg)(9mg/m2/d×5d)
? PML-RAR?-抑制剂疫苗......（后略) ......
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相关资料1：