近10年来我国血液病学的研究进展 .doc
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参见附件(53kb)。
近10年来我国血液病学的研究进展
建国50年来我国血液病学的临床和实验研究，取得了迅猛的发展和显著的成绩。尤其是近10年来，细胞生物学、分子生物学、细胞遗传学、分子免疫学等先进技术的应用，大大提高了血液病学临床和实验研究的水平。现就我国血液病学若干领域的主要研究成果作一介绍。
基础研究
一、白血病的研究
上海血研所发现急性早幼粒细胞白血病(APL)的t(15∶17)的结果是维甲酸受体α(RARα)基因与PML基因的融合，还发现PML-RARα融合基因转录本存在长(L)、短(S)型及变异型三种异构体。而且在一小部分APL病人中克隆出了早幼粒细胞白血病锌指(PLZF)与RARα的融合基因，对PML-RARα的异构体及PLZF-RARα与临床关系进行了深入研究。此外，还应用差异显示技术克隆了一组受维甲酸调控的新基因，如 RIG-E和RIG-G。新近又发现三氧化二砷(As2O3)能选择性诱导APL 细胞凋亡和部分分化，认为As2O3所诱导的凋亡可能与bcl-2表达下调及PML-RAR α蛋白降解有关。我国多个单位开展了白血病多药耐药(MDR)的研究， 医科院血研所提出mdr-1基因表达可作为急性粒细胞白血病(AML)预后不良的预测指标之一，广州南方医院发现α-IFN可逆转白血病细胞的MDR。南开大学应用聚合酶链反应(PCR)方法对TCR基因及Ig基因重排方式进行分析，有助白血病基因分型。福建省血研所发现白血病存在多种正调控细胞因子自分泌及负调控因子TGFβ1质与量的异常，认为这是急性白血病细胞凋亡被阻遏的原因之一。军事医学科学院发现胎肝中低分子天然抑瘤物对白血病细胞有选择性抑制作用，可用于体外骨髓净化。医科院血研所报告了环磷酰胺(CTX)加交替半身照射清除大鼠体内残留白血病的实验结果。此外，医科院血研所继建立白血病细胞系J6-1、J6-2后，又建立了巨核细胞白血病细胞系(HIMeg)， 为白血病基础研究提供了有用工具。
二、造血干细胞的研究
军事医学科学院在分析细胞增殖分化性能后提出CD+34、 CD+38细胞显示造血祖细胞特性，而CD+34、CD-38细胞则接近造血干细胞,并发现不同来源的这些细胞群造血性能的不均一性。多单位对CD+34细胞的体外扩增体系进行研究,军事医学科学院提出SCF+IL-3+IL-6+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)+促红细胞生成素(EPO)组合对脐血CD+34细胞扩增效率最高。湖北医大研究了脐血长期冻存及其冷冻损伤的可恢复性。军科院放射所从人胎肝中克隆了TPO基因，并与重组人粒巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)基因相融合，在原核细胞中得到表达，这种融合蛋白rhTPO/GM-CSF具有刺激骨髓红系、粒系及巨核系造血活性。
三、红细胞疾病
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患者红细胞膜自身限制因子(HRF)的研究表明HRF有限制末端补体溶血功能而纯PNH Ⅲ型细胞上缺乏HRF。 华西医大开展了缺铁病人血清可溶性转铁蛋白受体(STfR)的检测，有助于了解红细胞生成状况。
四、出血性疾病
上海血研所发现内含子22倒位引起重型血友病甲的发生率在国人中较高。江苏血研所在中国首例2N型血管性假血友病中发现一种新分子缺陷，即vWF蛋白N端因子Ⅷ结合区域的22位氨基酸Gly→Glu，该所还发现血小板无力症GP-Ⅱb基因的无义突变。此外，北医大、中科院生化所、军事医学科学院等单位先后克隆了全长TPO基因、凝血因子Ⅷ基因、G-CSF基因等，为我国利用基因工程技术生产这些因子打下了基础。
红细胞疾病
一、营养性贫血
缺铁性贫血(IDA) 仍是我国最常见的营养性贫血，在儿童、妇女及老年人中患病率高达9.2%～48.3%，血清铁蛋白及血液锌原卟啉联合诊断铁缺乏症较灵敏。近20年来，国内对缺铁状态 (IDC)及IDA 的非血液学方面影响的研究较多，北京协和医院发现IDA 患者外周血中性粒细胞(PMN) 呼吸爆发过程中活性氧的产生减少，髓过氧化物酶(MPO)亦较常人为低，经过铁剂治疗均可恢复。上海二军大发现IDA患者淋巴细胞中铁蛋白与骨髓铁含量相关，北医一附院及湖南医大二附院发现IDA 患者，血浆维生素E水平、 红细胞谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶均低于正常人，这些改变可促使IDA红细胞寿命缩短。在治疗方面，口服铁剂优于肌注铁剂且以硫酸亚铁缓释片最佳；应用含铁强化食品有助于预防缺铁。巨幼细胞性贫血多发于山西、陕西等北方地区( 占同期贫血病例的50%～60%)。北京协和医院采用原位末端脱氧核苷酸转移酶(TdT) 法和流式细胞术以及细胞核形态检查证实叶酸缺乏条件下巨幼贫造血细胞有过度凋亡现象。
二、再生障碍性贫血(AA)
北京通县地区和宁夏自治区银川市的流行病学调查显示AA年平均发病率9.20～9.69/106，标化率9.06～9.07/106，其中急性再障(AAA)年发病率为1.5/106，男∶女＝1.3∶1；慢性AA(CAA)年发病率8.19/106，20～40岁发病率较高，占55%。在继发性AA中氯霉素仍占重要位置。苯中毒相关性AA有增加趋势。在我国，丙型肝炎病毒与病毒性肝炎相关性AA已从分子生物学水平得到证实。也验证了微小病毒B19感染可致急性造血功能停滞。
AA发病机制的研究发现：原发性或继发性造血干/ 祖细胞的量和(或)质的异常是AA尤其是重型AA(SAA)的主要发病环节。某些重型AA-Ⅰ型患者血清中存在促进CD+34细胞过度凋亡的造血抑制物IgG，甲基泼尼松龙对这类患者疗效显著。部分CAA患者因造血微环境内皮细胞和成纤维细胞受损，内源性G-CSF未能代偿性增加。 AA 患者体内Ts细胞数量增多，异常激活及其自分泌某些造血抑制因子 (如TNF-α、IL-2、sIL-2R等)水平增高，使造血祖细胞集落形成受抑。然而，祖细胞、基质细胞、免疫三方面异常在AA发病中的作用不是平行的，因此，AA治疗的必需个体化。有研究表明AA患者有显著升高的HLA-B13、DQ2，而HLA-D3降低，提示前者可能是AA的易感等位基因，而后者为一拮抗基因。
雄激素仍然是目前治疗AA，尤其是CAA的主要药物。 长效丙酸睾丸酮疗效好、 副作用少，单用CAA有效率60%。环孢素A(CSA) 联合雄激素治疗CAA有效率83%。抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)已作为SAA的一线药物，有效率为30 %～70%，CSA对ALG/ATG无效患者仍可获得效果。ALG/ATG联合CSA和(或)造血生长因子(HPGF)、雄激素治疗SAA，可使SAA疗效明显提高。大剂量甲基泼尼松龙(HD-Mepr)、大剂量免疫球蛋白(HDIg)、大剂量环磷酰胺 (HD-CTX)等单独或联合治疗SAA，均有成功的报道。 异基因骨髓移植治疗SAA也获成功。
三、溶血性贫血
1.PNH是我国较常见的后天获得性溶血病。研究表明PNH 血细胞是由于细胞表面缺失MIRL(CD59)等补体调节蛋白才易遭受补体损伤。PIG-A基因缺陷是导致PNH的关键。北京协和医院利用逆转录-多聚酶链反应和HA/SSCP 技术对中国人PIG-A基因突变进行了观察 ......
近10年来我国血液病学的研究进展
建国50年来我国血液病学的临床和实验研究，取得了迅猛的发展和显著的成绩。尤其是近10年来，细胞生物学、分子生物学、细胞遗传学、分子免疫学等先进技术的应用，大大提高了血液病学临床和实验研究的水平。现就我国血液病学若干领域的主要研究成果作一介绍。
基础研究
一、白血病的研究
上海血研所发现急性早幼粒细胞白血病(APL)的t(15∶17)的结果是维甲酸受体α(RARα)基因与PML基因的融合，还发现PML-RARα融合基因转录本存在长(L)、短(S)型及变异型三种异构体。而且在一小部分APL病人中克隆出了早幼粒细胞白血病锌指(PLZF)与RARα的融合基因，对PML-RARα的异构体及PLZF-RARα与临床关系进行了深入研究。此外，还应用差异显示技术克隆了一组受维甲酸调控的新基因，如 RIG-E和RIG-G。新近又发现三氧化二砷(As2O3)能选择性诱导APL 细胞凋亡和部分分化，认为As2O3所诱导的凋亡可能与bcl-2表达下调及PML-RAR α蛋白降解有关。我国多个单位开展了白血病多药耐药(MDR)的研究， 医科院血研所提出mdr-1基因表达可作为急性粒细胞白血病(AML)预后不良的预测指标之一，广州南方医院发现α-IFN可逆转白血病细胞的MDR。南开大学应用聚合酶链反应(PCR)方法对TCR基因及Ig基因重排方式进行分析，有助白血病基因分型。福建省血研所发现白血病存在多种正调控细胞因子自分泌及负调控因子TGFβ1质与量的异常，认为这是急性白血病细胞凋亡被阻遏的原因之一。军事医学科学院发现胎肝中低分子天然抑瘤物对白血病细胞有选择性抑制作用，可用于体外骨髓净化。医科院血研所报告了环磷酰胺(CTX)加交替半身照射清除大鼠体内残留白血病的实验结果。此外，医科院血研所继建立白血病细胞系J6-1、J6-2后，又建立了巨核细胞白血病细胞系(HIMeg)， 为白血病基础研究提供了有用工具。
二、造血干细胞的研究
军事医学科学院在分析细胞增殖分化性能后提出CD+34、 CD+38细胞显示造血祖细胞特性，而CD+34、CD-38细胞则接近造血干细胞,并发现不同来源的这些细胞群造血性能的不均一性。多单位对CD+34细胞的体外扩增体系进行研究,军事医学科学院提出SCF+IL-3+IL-6+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)+促红细胞生成素(EPO)组合对脐血CD+34细胞扩增效率最高。湖北医大研究了脐血长期冻存及其冷冻损伤的可恢复性。军科院放射所从人胎肝中克隆了TPO基因，并与重组人粒巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)基因相融合，在原核细胞中得到表达，这种融合蛋白rhTPO/GM-CSF具有刺激骨髓红系、粒系及巨核系造血活性。
三、红细胞疾病
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患者红细胞膜自身限制因子(HRF)的研究表明HRF有限制末端补体溶血功能而纯PNH Ⅲ型细胞上缺乏HRF。 华西医大开展了缺铁病人血清可溶性转铁蛋白受体(STfR)的检测，有助于了解红细胞生成状况。
四、出血性疾病
上海血研所发现内含子22倒位引起重型血友病甲的发生率在国人中较高。江苏血研所在中国首例2N型血管性假血友病中发现一种新分子缺陷，即vWF蛋白N端因子Ⅷ结合区域的22位氨基酸Gly→Glu，该所还发现血小板无力症GP-Ⅱb基因的无义突变。此外，北医大、中科院生化所、军事医学科学院等单位先后克隆了全长TPO基因、凝血因子Ⅷ基因、G-CSF基因等，为我国利用基因工程技术生产这些因子打下了基础。
红细胞疾病
一、营养性贫血
缺铁性贫血(IDA) 仍是我国最常见的营养性贫血，在儿童、妇女及老年人中患病率高达9.2%～48.3%，血清铁蛋白及血液锌原卟啉联合诊断铁缺乏症较灵敏。近20年来，国内对缺铁状态 (IDC)及IDA 的非血液学方面影响的研究较多，北京协和医院发现IDA 患者外周血中性粒细胞(PMN) 呼吸爆发过程中活性氧的产生减少，髓过氧化物酶(MPO)亦较常人为低，经过铁剂治疗均可恢复。上海二军大发现IDA患者淋巴细胞中铁蛋白与骨髓铁含量相关，北医一附院及湖南医大二附院发现IDA 患者，血浆维生素E水平、 红细胞谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶均低于正常人，这些改变可促使IDA红细胞寿命缩短。在治疗方面，口服铁剂优于肌注铁剂且以硫酸亚铁缓释片最佳；应用含铁强化食品有助于预防缺铁。巨幼细胞性贫血多发于山西、陕西等北方地区( 占同期贫血病例的50%～60%)。北京协和医院采用原位末端脱氧核苷酸转移酶(TdT) 法和流式细胞术以及细胞核形态检查证实叶酸缺乏条件下巨幼贫造血细胞有过度凋亡现象。
二、再生障碍性贫血(AA)
北京通县地区和宁夏自治区银川市的流行病学调查显示AA年平均发病率9.20～9.69/106，标化率9.06～9.07/106，其中急性再障(AAA)年发病率为1.5/106，男∶女＝1.3∶1；慢性AA(CAA)年发病率8.19/106，20～40岁发病率较高，占55%。在继发性AA中氯霉素仍占重要位置。苯中毒相关性AA有增加趋势。在我国，丙型肝炎病毒与病毒性肝炎相关性AA已从分子生物学水平得到证实。也验证了微小病毒B19感染可致急性造血功能停滞。
AA发病机制的研究发现：原发性或继发性造血干/ 祖细胞的量和(或)质的异常是AA尤其是重型AA(SAA)的主要发病环节。某些重型AA-Ⅰ型患者血清中存在促进CD+34细胞过度凋亡的造血抑制物IgG，甲基泼尼松龙对这类患者疗效显著。部分CAA患者因造血微环境内皮细胞和成纤维细胞受损，内源性G-CSF未能代偿性增加。 AA 患者体内Ts细胞数量增多，异常激活及其自分泌某些造血抑制因子 (如TNF-α、IL-2、sIL-2R等)水平增高，使造血祖细胞集落形成受抑。然而，祖细胞、基质细胞、免疫三方面异常在AA发病中的作用不是平行的，因此，AA治疗的必需个体化。有研究表明AA患者有显著升高的HLA-B13、DQ2，而HLA-D3降低，提示前者可能是AA的易感等位基因，而后者为一拮抗基因。
雄激素仍然是目前治疗AA，尤其是CAA的主要药物。 长效丙酸睾丸酮疗效好、 副作用少，单用CAA有效率60%。环孢素A(CSA) 联合雄激素治疗CAA有效率83%。抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)已作为SAA的一线药物，有效率为30 %～70%，CSA对ALG/ATG无效患者仍可获得效果。ALG/ATG联合CSA和(或)造血生长因子(HPGF)、雄激素治疗SAA，可使SAA疗效明显提高。大剂量甲基泼尼松龙(HD-Mepr)、大剂量免疫球蛋白(HDIg)、大剂量环磷酰胺 (HD-CTX)等单独或联合治疗SAA，均有成功的报道。 异基因骨髓移植治疗SAA也获成功。
三、溶血性贫血
1.PNH是我国较常见的后天获得性溶血病。研究表明PNH 血细胞是由于细胞表面缺失MIRL(CD59)等补体调节蛋白才易遭受补体损伤。PIG-A基因缺陷是导致PNH的关键。北京协和医院利用逆转录-多聚酶链反应和HA/SSCP 技术对中国人PIG-A基因突变进行了观察 ......
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