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原发性胆汁性肝硬化治疗进展.pdf
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    肝脏 2 0 0 6年6月第 1 1 卷第3期

    原发性胆汁性肝硬化治疗进展

    王娜莉 张顺财

    原发性胆 汁性肝 硬化 ( P B C) 是一种慢性进 行性 胆汁淤积性

    肝脏疾病 , 累及小 叶内 和间 隔胆管 , 其特 征为 胆管进 行性 炎症

    性破坏 , 伴门脉周 围炎症 , 继而纤维化 , 最后 演变为肝 硬化和肝

    功能衰竭 。该病主要发生 于 中年 妇女 , 男女 比例 约 I : 1 0, 起 病

    隐匿 , 大部分患者无任 何 临床症 状 , 有 症状 者 可表现 为皮肤 瘙

    痒 、 黄疸 、 易 疲劳 、 门脉 高压 、 骨质疏松 、 皮 肤 黄色素瘤 、 脂溶 性

    维生素缺乏 、 脂肪 泻 、 反复 无症状 尿路感 染等 。一般在 常规 检

    查时意外被发现。生化学检查 中有高碱性磷 酸酶 、 高胆 固醇 和

    I g M升高者 , 均应 考虑本 病 可能 。9 5 %P B C患者 中抗 线粒 体抗

    体 ( A MA) 呈阳性。B超 、 C T、 E R C P等可帮助 诊断。经皮 肝穿刺

    对于确诊和明确组织 学分 期有很大帮助。

    P B C至今病 因未 明 , 可发 生于任何 种族 人群 , 患病率为 l 9

    ~

    1 5 1 / 百万人群 。每 年新 发 病 率为 3 . 9—1 5 / 百 万 人群 。尽 管

    P B C不经过单纯显性 和隐性 遗 传 , 但 在 家族 成员 中, 若有 1人

    患病 , 其他成 员对 P B C的易感 性为普 通人 群 的 1 0 0 0倍 , 经 研

    究, 未发病的家庭成员体内存在受损的 T细胞…和高水平的循

    环 自身免疫抗体 。由于本病在病理上是 一个逐 步演进的过程 ,从第 1期( 汇管 区胆管炎 症) 一 Ⅱ期 ( 炎症 侵润 肝实 质) 一 Ⅲ期

    ( 纤维化 ) 一Ⅳ期 ( 肝 硬化伴 再生 结节 ) , 往往 经历 多年 , 因此 阻

    抑 炎症 和纤维化 对延缓疾 病的发 展有重要 作用 。另外 , P B C患

    者常合并其他器官特 异性 自身免疫性疾病 , 如 自身免疫性 甲状

    腺疾病 、 硬皮病和雷诺综合征 。P B C又 以选择 性肝 内胆 管上皮

    细胞破坏 和肉芽肿形成 为特点 , 最重要 的是几乎所 用患者均存

    在特异性抗体和 自身反应性 T细胞 反应 , 因此一般认 为 P B C属

    于 自身免疫性疾病 。故主要治疗策 略在 于调节 机体免疫功 能 ,延缓肝脏组织学进展 。本文介绍 P B C的常用治疗方法。

    一

    、调节免疫疗 法

    P B C为 自身免 疫性 疾 病 , 故 免 疫抑 制 剂 最 先被 研究 并 应

    用 , 虽然部分免疫抑制剂疗效 确切 , 但 由于不 良反 应明显 , 不 推

    荐作为单一疗法治疗 P BC。

    ( 一 )皮质类 固醇 : P B C与其他 自身免疫性疾病之 间在 某

    些方面具有相似性, 临床上可应用皮质类 固醇治疗 P B C 。虽然

    研究 发现类 固醇对进 展 期 P B C无阻抑 作 用 , 且 能加 剧骨 质疏

    松, 对于进展期的患者效果差, 且不良反应大而限制了其临床

    使用 随着早期诊断病例 的增 多 , 以及认识 了类 固醇疗法能 减

    轻肝组织学炎症浸润、 碎屑样坏死和纤维化程度, 延长患者肝

    功能衰竭的进展 , 推迟肝 移植 , 故可用 于非进展 期 P B C患者。

    ( 二)硫唑 嘌呤 ( a z a t h i o p r i n e ) :已证 明对预 防肾移植 排异

    和治疗 自身免疫性肝炎 有效。对本病 的疗效甚微 。

    作者单 位 : 2 0 0 0 3 1 上海 复旦大学 附属 中山医院消化科

    ·

    2 01 ·

    ·

    讲 座 ·

    ( 三)环 孢 素 ( c y c l o s p o r i n e ): 该药 为一 有力 的 免疫 抑 制剂 ,能抑制 T细胞产生白细胞介素一 2 。有人对 3 4 9例患者随机分

    组 , 一组每天接受 3 mg / k g的环孢霉 素 , 另一组用安慰 剂 , 随访 6

    年 。用环孢霉素治疗 的患 者 , 血生 化 学指标 明显 改善 , 但 大 部

    分患者出现高血 压 和肾毒 性作用 , 故在 临床上应 慎 重应 用 ’ 。

    对 于 P B C肝移植 后 , 可用 于预防肝移 植术 后排异反应 。

    ( 四)甲氨蝶呤 ( me t h o t r e x a t e ) : 早 期研究 显示 口服该药 每周

    1 5 m g , 使 P B C患者症状改善 。在分析一项为期 2 4个月的随

    机对照双盲试验中 ( 8 9例) , 一组 患者 单用 甲氨 蝶呤 , 另 一组 甲

    氨蝶 呤加 用秋 水仙碱 , 两组 治疗 后结果都显 示相关实 验室酶 指

    标改善 , 但 从结果看 , 单用 甲氨 蝶 呤可使 碱性磷 酸酶和 转氨 酶

    下降更 明显 。甲氨蝶 呤和熊去氧胆 酸是否有协 同作用 , 目前

    难 以证实 。用 甲氨蝶呤 治疗 中 , 可 出现间质 性肺 炎 , 在 临 床

    治疗 中需注意 甲氨蝶呤的肺毒性作用 。

    二 、 熊去氧胆酸( UD C A)

    这是 目前 唯一被公 认对 P B C具有 特定疗 效 的药物 。认 为

    UD C A是一 种 对肝 脏 有 益 的 亲水 性 胆 汁 酸。通 过 许 多研 究 ,UD C A的作用机制 逐渐 被揭 示 出来 。多数 研 究认 为 , UD C A的

    作用机制主要包括 3条 途径 , 而且 相互之 间可能 存在着 一定的

    交叉 。最近进行的 2项 回顾性研究详 细的描述 了 UD CA的作 用

    机制 。UD C A的第一 种作用 机制 是摄 入 的 UD C A可 以丰 富

    亲水性胆 汁酸池。这种 水溶性 的胆 汁 酸相对 于疏 水性 的胆 汁

    酸对胆管细胞 毒性 作用小 。但 U DC A虽 可改 善胆 汁 淤积 性肝

    病患 者的相 关肝功能检查指标 , 但却 对血清 中的疏水性 胆汁 酸

    和胆汁酸池 中的疏水性 胆汁酸 没有 明显 的降低作 用 。。从而

    认为 , U D C A可能还存在着其他 的作用机制 。UD C A的其 他 2条

    作用途径是通过 其 自身的两个特性实现 的 , 即所 谓的抗 胆汁淤

    积作用和抗凋亡作 用。通过 提 高胞 吐作用 以及提 高 微胆 管转

    运能 力, UD C A及 其牛磺 酸轭合 物 ( T UD C A) 可刺 激具 有潜 在毒

    性的胆汁酸或其他 化合 物分泌 … 。而 U DC A还 可通 过稳 定线

    粒体膜 、 减少 破坏线粒体功能的物质渗 透入线粒体 而减少 肝细

    胞凋亡。

    1 9 8 7年 , P o u p o n等应用 U DC A持 续 治疗 l 5例 P B C患 者 2

    年 , 患者肝功能检查结果 以及 临床症状都 有较大改 善 。当这 一

    试验反映 出应 用 U D C A治疗 可使 患者病 死 率及肝 移 植 成功 率

    得到较好 改善 后 , 又进行 了数次 随机双盲 对照试验 。到 目前 为

    止, 最大规模的研究试验是由加拿大的 K r e e k l 】 进行的多中心

    双盲随机对 照 试验 , 共 有 2 2 2例 P B C患 者 参与 。在 这 一 试验

    中, 患者 每天 1次服用 UD C A, 剂量为 l 3~1 5 mg / k g ......

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